近年来,随着肠道微生物领域研究的深入开展,大量的研究表明肠道微生物与宿主体内的物质代谢和生理机能的维持存在着复杂而紧密的联系。与宿主的其他表型一样,肠道微生物作为动物的“第二基因组”同时受到来自环境因素和宿主遗传因素的共同影响。随着全基因组关联技术(Genome-Wide Association Study,GWAS)在肠道微生物领域的应用,越来越多的遗传位点被发现具有调控肠道菌群多样性及肠道微生物丰度的能力。然而,宿主遗传因素如何作用于肠道菌群组成及肠道微生物丰度尚属未知。此外,与健康人群相比,不同疾病患者体内往往伴随着包括肠道微生物组成、肠道微生物功能、肠道微生物丰度等一系列肠道微生物组的变化,这些变化被统称为“肠道菌群失调”。但“肠道菌群失调”与疾病之间的关系仍有待进一步地确定。因此,本研究基于22种肠道微生物的GWAS汇总数据,利用系统遗传学的方法对上述两个问题进行了研究。首先,本研究利用肠道微生物的GWAS汇总数据及来源于Reactome、KEGG等多个数据库的通路数据,基于GWAS汇总数据的GSAE(Gene Set Enrichment Analysis Based on GWAS summary data,简称GWAS-GSEA),对参与宿主遗传调控肠道微生物丰度的信号通路进行了鉴别。随后,本研究利用已鉴定的仅与微量元素(维生素及矿质元素)显著相关的遗传位点(SNPs),分别采用逆方差加权法(IVW,inversevariance weighted)、MR-Egger、加权中位数法(WM,weighted median)三种孟德尔随机化方法分析了微量元素与肠道微生物丰度变化之间的因果关系。研究结果表明,宿主体内维生素D的浓度变化是引起柔膜菌纲(Erysipelotrichia)、柔膜菌目(Erysipelotrichales)和柔膜菌科(Erysipelotrichaceae)的肠道微生物丰度变化的原因。宿主体内血钙浓度的增加能够引起放线菌门(Actinobacteria)及放线菌纲(Actinobacteria)的肠道微生物丰度增加,而血铁和血锌浓度的增加则会导致芽孢杆菌纲(Bacilli)、乳杆菌目(Lactobacillales)和海洋滑动菌科(Marinilabiliaceae)的肠道微生物丰度的降低。为研究肠道微生物丰度变化与疾病之间的关系,本研究利用已知的22种受宿主遗传调控的肠道微生物的GWAS汇总数据及来自Dis Ge NET数据库中26种复杂性疾病的致病基因数据,通过GWAS-GSEA方法和Hot Net2热扩散模型对肠道微生物与复杂性疾病之间的关联关系进行了鉴定。本研究共发现20种肠道微生物与21种疾病之间存在48对关联关系,其中有56.25%(27/48)肠道微生物与疾病的关联关系得到相关研究的支撑。随后,采用双向孟德尔随机化方法对上述48对肠道微生物-疾病对之间的因果关系进行分析。但是,本研究未发现上述肠道微生物与疾病之间存在因果关系。上述研究结果提示,肠道微生物与疾病之间的关系可能是非常复杂的,并不能推断为简单的因果关系。这意味着在临床实践中,将肠道微生物作为疾病治疗的靶点还需要进一步的研究。综上,本研究采用系统遗传学的方法,对微量元素与肠道微生物以及疾病与肠道微生物之间的关系进行了比较深入的研究,发现了部分微量元素对肠道微生物的调控作用以及肠道微生物与疾病之间的关联关系。以上研究结果为深入研究肠道微生物的遗传机制及其与疾病间的关联奠定了初步的理论基础。