多晶型现象广泛存在于固体药品中,药物晶体结构不同,导致同一药物的不同晶型之间稳定性、熔点、硬度、密度、溶解度、溶出速率等性质出现差异,从而直接造成临床药效的显著差异。研究多晶型药物的结晶行为,对多晶型药物的晶型控制及工艺优化具有重要的指导意义。呋塞米是一种利尿药,目前已报道其存在三种多晶型和两种溶剂化物;4-己氧基苯甲酸是一种热致液晶,目前存在两种多晶型。这两种药物分子均具有构象灵活性,本文将其作为模型药物,研究分子构象灵活性对其多晶型结晶过程的影响,在结晶热力学、动力学和转晶动力学等方面进行了研究。首先,采用溶液结晶的方式制备了呋塞米和4-己氧基苯甲酸的不同晶型,并综合应用PXRD、IR、Raman、DSC、TG、SEM及偏光显微镜等分析手段对制备的多晶型进行表征,明确了不同晶型结构上的差异及热力学稳定性关系。其次,静态法测定了呋塞米晶型Ⅰ和4-己氧基苯甲酸晶型Ⅱ在多种有机纯溶剂中的溶解度,并使用修正的Apelblat经验方程、λh方程及Van’t Hoff方程对溶解度数据进行了拟合,并计算出了两种物质的溶解焓、溶解熵和吉布斯自由能。再次,通过不同的结晶方式(快速冷却结晶、蒸发结晶和溶析结晶),考察了温度、溶剂、过饱和度等条件对成核诱导期及多晶型形成过程的影响机制。应用Guassian09量子化学模拟软件进行势能面扫描,确定了不同构象体之间的能量差异及构象转变的难易程度,阐明了分子构象灵活性对多晶型结晶过程的影响。最后,分别应用离线PXRD法及原位拉曼光谱仪对呋塞米和4-己氧基苯甲酸晶型Ⅱ向晶型Ⅰ的溶剂介导转晶过程进行了研究,考察了温度及溶剂对转晶速率的影响,探讨了构象灵活性在药物晶型转变过程中的作用机制。本文通过对呋塞米和4-己氧基苯甲酸构象多晶型的研究,可为从分子水平揭示药物多晶型的分子组装过程提供理论指导。