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目的本文旨在研究作为PPARγ激动剂的柚皮素对AD动物模型的认知水平、脑内胰岛素信号通路中相关分子的表达、β淀粉样蛋白（Amyloidβ-peptide，Aβ）和Tau的影响；探讨AD大鼠模型中，其脑内胰岛素信号通路中某些分子的变化情况，柚皮素是否能够改善AD大鼠认知能力及其改善AD大鼠认知能力的可能机制。为临床治疗AD提供可能的药物和治疗靶点。方法60只雄性SPF级SD大鼠随机分为5组，即对照组（CON组）、模型组（STZ组）、柚皮素大剂量组（STZ+NAR-H）、中剂量组（STZ+NAR-M）、小剂量组(STZ+NAR-L)。实验第1天和第3天分别于侧脑室（intracerebroventricular，ICV）注射链脲佐菌素（streptozotocin，STZ）（3mg/kg）建立AD动物模型，然后柚皮素组分别用柚皮素25mg、50mg、100mg/kg灌胃3周，模型组和对照组则用等量生理盐水灌胃，第1次术后21天用Morris水迷宫检测动物的学习和记忆水平；采用western-blot检测脑组织胰岛素降解酶（insulin-degrading enzyme，IDE），糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinese-3β，GSK-3β），磷酸化糖原合成酶激酶-3β（pGSK-3β），Tau，磷酸化Tau（pTau）的表达；采用免疫组化检测Aβ42在脑组织的沉积情况；用real-time RT-PCR检测皮质和海马的胰岛素（insulin）mRNA，胰岛素受体（insulin receptor）mRNA，PPARγ mRNA，Tau mRNA，IDE mRNA表达水平。结果1．各组大鼠在大脑重量和体重的变化方面无明显差异，而且各组大鼠在建模前后的血糖水平无差异。2．Morris水迷宫结果显示：在定位航行实验中，模型组大鼠的逃避潜伏期较对照组相比明显延长，柚皮素组与模型组相比则显著缩短了逃避潜伏期的时间；在空间探索实验中，模型组大鼠在原平台所在象限活动的时间较对照组显著变短，表明模型组大鼠的记忆能力降低，而柚皮素组与模型组相比在原平台所在象限活动的时间延长。3．柚皮素上调了海马区和皮质区PPARγ的mRNA的表达。4.模型组大鼠脑组织中的胰岛素mRNA，胰岛素受体mRNA，IDE的表达均降低，GSK-3β的活性增加，这些均表明中枢神经系统胰岛素信号通路受到影响；而柚皮素则在一定程度上增加了胰岛素、胰岛素受体及IDE的表达，并降低了GSK-3β的活性，这表明柚皮素作为PPARγ激动剂能够改善胰岛素信号通路的敏感性。5．模型组大鼠脑组织的Aβ和pTau的表达均增加，而柚皮素能够减少Aβ在脑组织的沉积和pTau的水平。结论1．本研究表明，大鼠中枢胰岛素信号通路障碍可以使大鼠出现认知能力的降低以及AD相应的病理特征，因此，胰岛素信号通路在AD的发病过程中具有一定的重要作用，同时亦证明ICV-STZ的大鼠可以作为研究AD某些发病机制的较为理想的动物模型。2．柚皮素能够明显增加大鼠脑组织PPARγ的表达。3．作为PPARγ的激动剂，柚皮素能够调节胰岛素信号通路中相关分子的表达，从而改善胰岛素信号通路，最终使得AD模型大鼠的认知能力和病理特征得到一定程度的改善。