帕金森病（Parkinsonsdisease，PD）是一种多发于中老年人的慢性神经退行性变性疾病，主要病理特征为中脑黑质致密部多巴胺能神经元选择性丢失。目前抗PD药物可以改善症状，但是缺乏神经保护或神经修复的活性，而这一特性对疾病修饰（diseasemodifying）作用来说是十分重要的。PD复杂的病理变化需要我们去开发具有多靶点、可以改变病程的神经保护或神经修复的药物。近年来有关GDNF、基底核神经肽在PD中的作用备受关注，本课题主要从这两个方面分别研究了哈巴俄苷、异菝葜皂苷元对PD模型的保护作用。　　一方面，在前期研究中，我们发现哈巴俄苷，一种来自于滋阴中药玄参的环烯醚萜类小分子化合物，可以预防和逆转Mpp+引起的原代培养中脑多巴胺能神经元变性，并证实这种作用与上调模型组胶质细胞源神经营养因子(GDNF)mRNA、蛋白水平有关。本课题在此基础上，进一步在体内动物模型（慢性MPTP损伤小鼠模型）上对哈巴俄苷的药效进行了验证。我们发现，连续60天灌胃给予哈巴俄苷(2，6，18mg/kg/d)可剂量依赖性地改善模型小鼠的运动功能（Rotarod行为学测试）、增加中脑黑质致密部酪氨酸羟化酶阳性(TH+)神经元数目（免疫组化和无偏差立体计数）、提高纹状体多巴胺转运体(DAT)密度（125I-FP-CIT放射自显影测定）。在机制研究中，我们发现哈巴俄苷不能抑制单胺氧化酶-B(MAO-B)的活力，但是它可以提高模型小鼠纹状体内GDNF蛋白水平、可以使模型小鼠纹状体内异常表达的3种神经肽前体(PDYN，PPT-1，PENK)的蛋白水平正常化。　　另一方面，大量体内外实验已经证实异菝葜皂苷元(smilagenin，SMI)，一种从滋阴中药知母中提取的小分子化合物，可以经多种机制如提高GDNF表达，对PD模型发挥神经保护作用，但是关于它能否调控基底核回路中神经肽的表达仍未知。首先，我们在慢性MPTP损伤小鼠模型上观察了SMI对纹状体内神经肽表达的影响。实验初我们用Rotarod行为学测试、TH+神经元染色验证了模型制作的成功以及SMI的保护作用。ELISA、实时定量RT-PCR数据显示，SMI可以改善模型小鼠纹状体内PDYN，PPT-1，PENK的蛋白和mRNA的异常表达，使3者蛋白水平回归正常。其次，我们建立了体外脑片培养模型来进一步探索相关调控机制。在脑片模型中，Mpp+均可引起脑片中3种神经肽前体蛋白水平的降低，而给予SMI预保护可以显著改善PPT-1蛋白的表达，并且这一作用不受DA受体阻断剂的影响。　　综上所述，我们证实了哈巴俄苷在PD动物模型上亦具有神经保护作用，这一作用与MAO-B活性抑制无关，与上调纹状体GDNF蛋白水平、调控纹状体神经肽(PDYN、PPT-1、PENK)蛋白表达有关。另外，我们还证实，SMI的神经保护作用可能与调制PD模型中神经肽特别是PPT-1的表达有关，其中可能有非多巴胺能因素的参与。这些均为临床PD药物研发提供了宝贵的基础依据。