间充质干细胞(Mesenchymal stem/stromal cells，MSCs)是一种存在于多种组织器官中的成体干细胞，因其具有分化的多能性及强大的免疫调节能力，被认为是最具临床应用潜力的干细胞。同时，由于MSC可以特异性地向损伤、肿瘤等多种炎症部位迁移，到达肿瘤部位的MSC会成为肿瘤微环境中重要的组分。研究表明，肿瘤微环境中浸润的MSC可以和肿瘤内的炎症因子相互作用，进而影响肿瘤的发生发展过程。在这些与肿瘤相关的细胞因子中，TGFβ被认为是一个决定肿瘤恶性程度的关键因子。在肿瘤发展过程中，MSC是否受到肿瘤微环境中的TGFβ调控尚未有明确报道。我们在研究小鼠乳腺癌模型时发现，MSC可以促进肿瘤向肺部转移，并且这种促转移能力依赖于MSC对TGFβ的应答。在此过程中，TGFβ能够显著地抑制MSC中CXCL12的表达，而CXCL12是一个与肿瘤转移密切相关的趋化因子。进一步研究表明，将TGFβ不应答的MSC中CXCL12的表达沉默掉后，MSC恢复了其促肿瘤转移的能力。先前研究显示CXCL12分子有CXCR4和CXCR7两个受体。我们发现4T1乳腺癌细胞高表达CXCR7而低表达CXCR4。在高剂量CXCL12存在下，肿瘤细胞上CXCR7的表达会被下调。若沉默肿瘤细胞上CXCR7的表达同样会抑制肿瘤的转移能力。因此，我们的实验结果证明原位肿瘤微环境中的MSC上持续高表达的CXCL12能够通过下调CXCR7在肿瘤细胞上的表达而抑制肿瘤转移;然而在TGFβ的存在下，CXCL12对肿瘤细胞的抑制作用会被解除。更重要的是，通过对临床肿瘤组织样本检测发现，肿瘤组织中CXCR7和CXCL12的表达水平量与乳腺癌病人的生存率有密切关联。因此，我们的研究揭示了MSC通过与肿瘤微环境中的TGFβ相互作用进而调控肿瘤的转移能力。　　除了TGFβ，我们同时研究了肿瘤中的其它细胞因子与MSC的相互作用。我们实验室先前的工作已经证明了炎症因子TNFα刺激过的MSC能够显著促进肿瘤生长，然而其对肿瘤转移的作用尚不明确。应用建立的小鼠乳腺癌肺转移模型，我们发现TNFα刺激过的MSC相对于正常MSC能够更显著地增强乳腺癌的转移能力。通过分析TNFα处理前后MSC的趋化因子表达谱，我们发现TNFα可以显著上调MSC的CCL5，CCR2配体以及CXCR2配体的表达量。通过基因沉默或者药理学手段来抑制MSC上CCL5或CCR2配体的表达，我们发现它们对于TNFα激活的MSC的促肿瘤转移能力并不是必需的。而当对肿瘤微环境中的免疫细胞的类群进行分析，我们发现TNFα刺激的MSC分泌的CXCR2的配体（CXCL1，CXCL2和CXCL5）可以高效地募集CXCR2表达呈阳性的中性粒细胞进入肿瘤中。而这些中性粒细胞在MSC的促肿瘤转移过程中起着关键作用。实验证明，抑制CXCR2介导的趋化作用造成了中性粒细胞向肿瘤的募集程度以及肿瘤的转移程度均显著下调。体外共培养实验发现，中性粒细胞与肿瘤细胞间的相互作用会上调肿瘤细胞上很多与转移相关的基因的表达。同时，在高表达IL8（CXCR2的配体之一）的乳腺癌病人样本中，我们也发现了类似的基因表达变化。因此，我们的研究结果证明了TNFα刺激的MSC可以通过招募表达CXCR2的中性粒细胞来促进肿瘤转移。　　综上所述，我们的研究证明了肿瘤微环境中的MSC在肿瘤中炎症因子的影响下会改变其趋化因子的表达谱，进而可以通过直接与肿瘤细胞相互作用，也可以通过影响招募的免疫细胞间接作用于肿瘤细胞来发挥促进肿瘤转移能力。