脑卒中目前已成为全世界范围内第二大致死致残的疾病,对人类健康危害严重。缺血性脑卒中由于亲发病机制复杂,缺乏确切有效的临床治疗方法,成为世界范围内继续攻克的健康难题。缺血性脑卒中发生后,兴奋性神经递质谷氨酸激活兴奋中枢上的NMDA受体。NMDA受体过度活化后,通过NR2B亚基介导PSD95与nNOS相连,形成NR2B-PSD95-nNOS通路,促进大量NO的合成与释放。过量NO会造成神经元死亡,损伤脑组织。通过前期研究,本课题组得到了一个活性PSD95-nNOS解偶联剂——ZL006,该化合物可以在不影响NMDA受体及nNOS正常生理功能的前提下,有效阻断PSD95与nNOS连接,抑制NO的过度产生与释放,从而最大程度的减少对脑组织损伤,发挥有效的神经保护作用。对化合物ZL006的小鼠体内药代动力学研究发现,该化合物存在代谢较快及入脑能力差的缺陷。通过对其排泄产物的研究,发现ZL006主要通过原型药物或与葡萄糖醛酸结合的形式排出体外。因此课题组对ZL006结构进行研究,寻找出所有潜在的葡萄糖醛酸结合位点,逐一进行取代,直至发现葡萄糖醛酸的主要结合位点。同时通过结构改造,探索增加ZL006入脑能力的方式。本论文共完成7个化合物的体内药代动力学研究,包括血浆及脑组织原型药物和代谢出的ZL006浓度随时间变化的数据。化合物包括:ZL006、ZL006甲酯、ZL006 乙酯、ZL006 环己酯、ZL006-M1、ZL006-M2、ZL006-M3。通过全面的药代动力学,初步发现葡萄糖醛酸的主要结合位点可能为ZL006左侧酚羟基,同时发现成酯改造能极大改善其入脑能力,且随着成酯基团的增加,化合物代谢逐步减缓,入脑能力逐步加强。因此该两个位点的联合改造,可能是改善ZL006成药性的关键。