【摘 要】
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番荔素是从番荔枝科植物不同部位中分离得到的一系列含四氢呋喃环的长碳链脂肪内酯类化合物组成的有效部位,具有很强的抗肿瘤活性,却难溶于水,同时具有较强的毒副作用。本研
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番荔素是从番荔枝科植物不同部位中分离得到的一系列含四氢呋喃环的长碳链脂肪内酯类化合物组成的有效部位,具有很强的抗肿瘤活性,却难溶于水,同时具有较强的毒副作用。本研究采用不同载体制备了番荔素纳制剂,以解决其难溶、难给药问题,并尝试提高疗效、降低使用剂量。主要研究内容包括番荔素亚微乳的制备和不同载体番荔素纳米混悬剂的制备及口服给药抗肿瘤药效研究等。1、通过正交试验及单因素考察对番荔素亚微乳进行处方和工艺优化,结果注射用大豆油用量为10%,乳化剂使用2.4%的精制蛋黄卵磷脂和0.6%的Tween 80,及0.4%的油酸,2.25%的甘油,0.1%的番荔素,1500 bar均质9次。制备番荔素亚微乳的平均粒径为135.1±4.2 nm,PDI值为0.204±0.02,Zeta电位为-1.91±0.42 mV,在人工胃肠液中稳定。2、以TPGS为载体,药载比1:9,首次制备得到小于100nm的小粒径番荔素纳米混悬剂,平均粒径为51.73±1.64 nm,PDI值为0.195±0.01,Zeta电位为-13.5±1.24 mV,在人工胃肠液中稳定。3、用噻唑蓝比色法研究番荔素亚微乳及多种纳米混悬剂对4T1、B16、A875和HepG2细胞的抑制作用。结果显示将番荔素制备成亚微乳和纳米混悬剂之后,对肿瘤细胞的杀伤作用均得到增强,如亚微乳对HepG2细胞的IC50值仅为游离药物的1/6,ACGs/HP-β-CD+SPC-NSps对4T1细胞的IC50值为游离番荔素的1/4。同为纳米混悬剂,粒径相似,载药量相近,但因稳定剂不同,对3种肿瘤细胞的抑制作用也有差异。B16细胞以ACGs/TPGS-NSps杀伤作用最强;对于A875细胞,各组纳米混悬剂抑制作者用均较强。4、采用4T1、H22和B16荷瘤小鼠模型对亚微乳和纳米混悬剂口服给药体内抗肿瘤作用进行了研究。结果表明:亚微乳和纳米混悬剂均可以在1/4的给药剂量下取得与油溶液相似或更好的疗效,增效作用显著;对同一种肿瘤,不同纳米混悬剂增效强度不同;同一种纳米混悬剂,对不同肿瘤的作用迥异。针对H22和4T1肿瘤模型,ACGs/DSPE-mPEG2000-CRGD R-NSps表现出最好的的抗肿瘤效果,1mg/kg的剂量抑瘤率达到70%以上,显著高于其他纳米混悬剂,但对B16肿瘤效果不佳。对B16肿瘤模型,ACGs/TPGS-NSps 和 ACGs/DSPE-mPEG2000+CRGDR-NSps 效果相对好些(抑瘤率均能达到50%以上)。5、急性毒性实验中,ACGs/PEG2000-PCL2000-NSps 和 ACGs/DSPE-mPEG2000-NSps 的 LD50值别为 58.25 mg/kg 和 49.38 mg/kg,为有效给药剂量1mg/kg的58和49倍左右,显示番荔素的纳米制剂能显著扩大番荔素的治疗窗口,为未来的临床应用奠定了基础。
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