背景：　　 胃癌是常见的消化道恶性肿瘤之一。据统计，在全球范围内，每年胃癌新发病人数约为93万人(其中男性为60万，女性为33万)，每年约有70万人死于胃癌(男性为45万，女性为25万)，在肿瘤所致死亡中占12.1％，是第二位常见的恶性肿瘤死亡原因。我国是个胃癌大国，胃癌已经严重威胁到人民的身体健康。传统的手术、化疗、放疗等治疗手段虽然能够取得一定的临床疗效，但是有效率和中位生存期的提高非常有限，总体治疗效果无法令人满意。　　 随着分子生物学的不断研究进展，肿瘤分子靶向治疗(Moleculartargetedtherapy，MTT)针对肿瘤发生、发展的关键环节，从分子水平干扰和阻断肿瘤的浸润、转移等恶性生物学行为，从而抑制肿瘤的生长，成为肿瘤深入研究的热点，或许可以为胃癌的治疗带来新的突破。　　 磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMP-dependent/activatedproteinkinase，AMPK)所介导的AMPK/mTOR/S6信号通路在肿瘤的发生、发展过程中起着关键作用。活化的AMPK能够进一步激活其下游通路从而减少蛋白质合成、抑制肿瘤细胞生长。一般认为，AICAR/二甲双胍(metformin)是AMPK的激活剂，主要通过改变AMP/ATP比值而激活AMPK。二甲双胍是非常典型的降血糖药物，主要应用于2型糖尿病的治疗，其降糖效果明显且对心血管有一定的保护作用，所以已经成为各大国际糖尿病治疗指南推荐的2型糖尿病一线和基础治疗用药。近年来，有关二甲双胍抗肿瘤作用的临床研究和动物试验的证据日益增多。　　 但是，目前关于二甲双胍与肿瘤的研究多集中在乳腺癌、肺癌、胰腺癌等，胃癌中则少见报道。联合AMPK激活剂与mTOR抑制剂体内外治疗胃癌则未见相关研究。　　 目的：　　 研究二甲双胍对胃癌细胞增殖、克隆形成和侵袭的影响，深入探讨二甲双胍防治胃癌的可能性，为二甲双胍在临床上开辟可能的新的使用途径。研究通路下游的p-S6在经过二甲双胍处理后于胃癌中的表达情况，并探讨其表达变化与临床病理参数和预后的相关性，为胃癌的治疗研究提供新的方向，为临床治疗提供新的潜在靶点。　　 方法：　　 本研究包括三部分，第一部分主要采取细胞增殖实验、平板克隆形成实验，观察二甲双胍对两种胃癌细胞系增殖和克隆的抑制作用。其后，在免疫蛋白印记(WesternBlotting)实验中，进一步考察在二甲双胍的作用下，两种胃癌细胞系的细胞周期蛋白CyclinD1和CDK4的表达情况，从蛋白水平进一步验证二甲双胍对这两种胃癌细胞系增殖和克隆的抑制作用；第二部分主要采用Transwell侵袭实验进一步探讨二甲双胍对胃癌细胞侵袭作用的影响，并用免疫蛋白印记观察p-S6蛋白在二甲双胍影响下于胃癌中的表达情况；第三部分利用所构建的组织芯片进行免疫组化IHC，观察p-S6在胃癌中的表达情况，探讨其表达情况与临床病理参数的关系及其与预后之间的关系。　　 计数数据采用X2检验方法，单因素的比较采用t检验。采用X2检验法分析p-S6蛋白表达情况与胃癌患者临床病理参数间的关系；采用单因素分析(Kaplan-Meier法)和多因素分析(Cox比例风险模型)方法研究胃癌患者预后的影响因素。　　 结果：　　 二甲双胍在体外对胃癌细胞的增殖、克隆形成和侵袭具有一定的抑制作用。在其作用下，细胞周期蛋白CyclinD1和CDK4呈现低表达，二甲双胍激活的AMPK/mTOR/S6信号通路下游底物p-S6蛋白也呈现低表达。p-S6蛋白的表达与肿瘤的部位(贲门、胃底)，胃壁侵犯T3/T4、淋巴结转移、疾病分期Ⅲ/Ⅳ期、高中分化、以及PCNA的表达等明显相关(P＜0.01)。p-S6的过度表达与TNM分期高度相关，Ⅲ/Ⅳ患者的表达率55.8％显著高于Ⅰ/Ⅱ患者47.1％(P＜0.05)。p-S6的过度表达还与淋巴结转移相关，有淋巴结转移的患者，其表达率为55.8％，显著高于没有转移的患者43.3％(P＜0.05)。单因素分析中，患者年龄(＞60岁)、肿瘤大小(＞6cm)、淋巴结转移、高分化、TNM分期、p-S6的表达均与预后相关。在多因素分析中，p-S6蛋白的表达水平与胃癌患者的预后密切相关，其阳性表达者的预后比阴性表达者明显较差。(P＜0.0001)这提示p-S6可以做为胃癌患者独立的预后因素。　　 结论：　　 本研究初步揭示了二甲双胍在体外对胃癌细胞的增殖、克隆形成和侵袭具有一定的抑制作用。通过p-S6蛋白在体内表达程度的变化，说明二甲双胍可能通过AMPK/mTOR/S6信号通路发挥对胃癌细胞的抑制作用。p-S6可以做为胃癌患者独立的预后因素。本研究为p-S6可能成为胃癌靶向治疗的新的靶点和二甲双胍应用于胃癌的临床治疗提供了新的理论依据。