论文部分内容阅读
目的：调控心脏收缩功能的β肾上腺素受体（βadrenergic receptor，βAR）持续激活后促进心脏病理性重构，引起心力衰竭。前期研究发现前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）可抑制心肌βAR急性激活后介导的心肌细胞收缩作用，但对心脏βAR持续激活引起心衰的作用未见报道。本研究拟观察PGE2在βAR激动剂异丙肾上腺素（isoproterenol，ISO）诱导的慢性心力衰竭小鼠模型中的作用及机制。 方法：雄性C57/BL6J小鼠随机分成6组：（1）正常对照组（Con）、（2）心衰模型组(ISO)、（3）PGE2对照组(PGE2)、（4）预防给药组（PGE2+ISO）、（5）治疗给药组（ISO+PGE2）、（6）G蛋白偶联受体蛋白激酶2（G protein receptor kinase2，GRK2）抑制剂治疗组（paroxetine+ISO）。采用超声心动图检测小鼠心功能，并通过组织化学方法、Real-time PCR和Western Blot等分子生物学技术检测心脏重构。 结果：（1）心衰模型组腹腔注射给药ISO1周即出现心脏功能受损，并伴有心肌纤维化；给药4周心脏功能受损持续加重；（2）PGE2预防给药1周对ISO诱导的心脏功能损伤有加重趋势，对ISO诱导的心肌纤维化无改善作用；而PGE2预防用药4周后对心脏功能及心脏重构均有保护作用；（3）在给予ISO刺激第3周时同时给予PGE2治疗用药2周，亦能改善心脏功能和心脏纤维化；（4）ISO对离体心脏成纤维细胞无直接促纤维化作用，整体动物给予ISO可通过促进心肌细胞转化生长因子（transforming growth factor，TGF-β1）合成，而TGF-β1通过旁分泌的作用，激活心脏成纤维细胞GRK2-ERK1/2-CREB信号通路促纤维化；PGE2可通过抑制心肌细胞TGF-β1的合成，以及TGF-β1对心脏成纤维细胞的旁分泌作用，保护ISO诱导的心脏纤维化。 结论：PGE2短期给药1周时可能通过抑制βAR介导的心肌细胞收缩作用而对ISO诱导的心功能不全有加重趋势；长期给药PGE2可通过抑制ISO的促心脏纤维化作用而改善β肾上腺素受体持续激活介导的心力衰竭。