【摘 要】
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背景及目的急性淋巴细胞白血病（Acute lymphoblastic leukemia,ALL）是常见的血液系统恶性肿瘤之一,近年来,随着分层治疗体系逐渐成熟,ALL患者的疗效获得明显提高,但成人ALL患者总生存率仍明显低于儿童,部分患者处于难治和复发的困境。谷胱甘肽S转移酶（Glutathione-S-transferase,GSTs）是人体内重要的代谢酶,有解毒保护细胞的作用。GSTM1是GS
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背景及目的急性淋巴细胞白血病（Acute lymphoblastic leukemia,ALL）是常见的血液系统恶性肿瘤之一,近年来,随着分层治疗体系逐渐成熟,ALL患者的疗效获得明显提高,但成人ALL患者总生存率仍明显低于儿童,部分患者处于难治和复发的困境。谷胱甘肽S转移酶（Glutathione-S-transferase,GSTs）是人体内重要的代谢酶,有解毒保护细胞的作用。GSTM1是GST家族中的重要成员之一,研究发现GSTM1基因的多态性及甲基化均与肿瘤的发生和预后相关。而GSTM1基因的多态性及甲基化与ALL发病、发展和预后的关系尚未明确。本研究拟通过检测GSTM1基因在ALL患者中基因型表达情况及甲基化水平差异,探讨GSTM1基因多态性和甲基化在ALL预后中的价值,以寻找ALL的新治疗靶点。方法纳入2013年1月—2014年1月间南方医院血液科、2014年1月—2017年1月间福建省立医院血液科经形态学、免疫学、细胞遗传学及分子生物学检测初次确诊为ALL患者66例（儿童18例,成人48例）。所有患者均参照中国儿童/成人急性淋巴白血病治疗指南接受诱导、化疗、造血干细胞移植、维持等治疗。收集所有患者治疗前的骨髓标本,提取DNA,用PCR技术检测所有ALL患者骨髓GSTM1基因多态性表达情况,使用MassARRAY平台分析所有ALL患者样本中GSTM1基因甲基化水平。通过t检验、秩和检验、单因素方差分析、Cox模型多因素分析等多种统计学方法,比较ALL患者GSTM1基因多态性和GSTM1基因甲基化在性别、年龄、临床特征、免疫分型、染色体异常、遗传学亚型等不同组间的差异,探讨GSTM1基因多态性及甲基化在ALL患者预后中的意义,按检验水准p<0.05表示差异具有统计学意义。结果1、儿童ALL患者在分子生物学、表观遗传学、预后上均与成人ALL患者有显著不同。儿童ALL患者携带TEL-AML1基因突变的比例高（38.9%vs 8.3%）,Ph阳性ALL 比例低（11.1%vs.29.2%）,GSTM1基因有三个位点上甲基化水平低于成人（CpG-40 0.21vs.0.36,CpG-106 0.11vs.0.19,CpG-234 0.28 vs.0.43）,p<0.05。儿童ALL患者对激素诱导治疗反应率更高（55.6%vs.22.9%）,复发率更低（16.7%vs.45.9%）,生存时间更长（中位 OS 48.2m vs.20.1m）,p<0.05,比成人ALL患者表现出更好的预后。2、对66例ALL患者进行GSTM1基因多态性检测,检出GSTM1*0型（空基因型）35例,GSTM1型（基因型）31例。两组基因型患者在性别、年龄、白细胞计数、乳酸脱氢酶、脏器侵犯、免疫分型、细胞遗传学、基因突变亚型、复发率、总生存时间上的差异均无显著统计学意义,p>0.05。3、对66例ALL患者进行GSTM1基因甲基化检测,预测出1个CpG岛,并检出30个位点发生甲基化,甲基化差异较为显著的位点分别为40、47、106:119、125:132:137、234、251、357、474,甲基化平均值在 0.20-0.59 之间（F=18.399,p=0.000）。组间分析发现,合并中枢神经系统侵犯的ALL患者在GSTM1基因2个位点上甲基化水平低于未侵犯的患者（CpG-40 0.25vs.0.34,CpG-106 0.06 vs.0.18,p<0.05）。携带MLL重排的ALL患者在GSTM1基因3个位点上甲基化水平明显高于未携带者（CpG-125 0.82 vs.0.34,CpG-234 0.83 vs.0.38,CpG-2510.94vs.0.66,p<0.05）。Cox模型多因素分析显示ALL患者复发风险随着年龄增加而增大（HR 1.7,95%CI:1.3-2.22,p<0.05）,治疗前伴有肝肿大的患者复发风险低（HR 0.42,95%CI:0.2-0.88,p<0.05）,GSTM1基因甲基化与复发风险无关。GSTM1基因40位点、106位点、234位点上的高甲基化、年龄大、肝无肿大、激素诱导反应不良均是影响ALL患者生存的危险因素。其中年龄大和GSTM1基因40位点高甲基化是独立危险因素,风险系数分别为（HR 1.66,95%CI:1.23-2.24,HR 1.18,95%CI:1.02-1.37,p<0.05）。GSTM1 基因 40 位点上甲基化值高于0.675的ALL患者比甲基化值低于0.675的患者中位OS更短（200d vs.830d,p<0.05）。结论GSTM1基因多态性与ALL患者预后无明确的相关性。GSTM1基因高甲基化是除年龄之外,影响ALL患者生存的另一独立危险因素。今后有待扩大样本量以进一步验证GSTM1基因不同位点的甲基化在ALL预后分层中的价值。
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