介孔SiO2基纳米生物材料(MSNs)具有大的比表面积、高的孔容、均匀可调的孔径、易于化学改性的内外表面以及良好的生物相容性，在诸如药物输运、基因治疗、生物传感器、分子影像、组织工程等纳米生物技术领域显示出良好的性能与广阔的应用前景。以纳米合成化学为基础，在纳米尺度对MSNs进行功能化设计，可以进一步提升MSNs的性能并扩大MSNs的应用领域，使其具有靶向识别给药(Finding)、高效治疗疾病(Fighting)和跟踪疾病进展(Following)的3F功能。本工作主要针对纳米医药领域的应用需求为背景、以纳米合成化学为基础，围绕在纳米尺度对MSNs的可控功能化设计、医学应用和生物学效应研究这三个方面展开系统的研究工作：　　 (1)介孔SiO2空心纳米粒子(HMSNs)的设计、结构调控与在药物输运中的应用　　 提出了一种“结构差异选择性刻蚀”原理来调控HMSNs的结构。不同于传统利用组成差异制备空心纳米粒子，该方法利用同组分核、壳之间的结构差异来选择性去除内核。本工作中采用实心SiO2与使用长链硅烷作为结构导向剂(SDAs)制备的MSNs之间硅源前驱体的缩聚程度差异(FTIR和29Si MAS NMR)，利用弱碱刻蚀去除实心SiO2内核得到HMSNs。通过控制实心SiO2内核尺寸对HMSNs的粒径进行裁剪(60、180和360 nm)。当选择不同的碱刻蚀条件时，空腔的演变过程并不一样，利用这一效应可以得到均相铃铛型(Rattle或者Yolk-Shell)介孔SiO2纳米粒子。进一步将该合成策略扩展为制备以无机功能纳米粒子为核、介孔SiO2为壳、中间具有空腔结构的非均相多功能铃铛型(Rattle或者Yolk-shell)纳米粒子，例如Fe2O3@mSiO2、Fe3O4@mSiO2和Au@mSiO2。空腔的形成使得HMSNs具有高的药物包覆能力，例如其对盐酸阿霉素(DOX)的负载量高达1222 mg/g。此外，HMSNs具有良好的血液相容性与较低的细胞毒性，当其负载DOX后显示出高于游离DOX的药效。　　 运用“结构差异选择性刻蚀法”，并基于不可逆的“氟-硅”化学反应原理，克服传统碱刻蚀过程中由于存在可逆反应容易带来副产物的缺点，利用HF成功地将sSiO2@mSiO2纳米粒子的内核选择性去除，得到HMSNs。并通过HF刻蚀过程的调控得到一系列具有空腔结构的介孔SiO2纳米粒子，例如铃铛型、双壁型和完全空心型结构。基于HMSNs的结构特点，提出了“无机纳米乳液”和“无机纳米脂质体”的概念，利用无机纳米材料实现典型有机质材料的功能。类似于有机乳液改性疏水药物，HMSNs可以实现喜树碱(CPT)的高量负载(35.1%)和细胞内输运。类比于脂质体共负载亲水与疏水药物，HMSNs在空腔中高效负载疏水型CPT药物，并利用孔道的亲水性实现亲水型DOX的负载。CPT与DOX在载体上的共负载有效地提高了DOX药物对DOX-耐药的MCF-7/ADR细胞的药效，证实了在HMSNs上共负载药物的优越性。　　 为了实现HMSNs对具有较大尺寸的生物分子的负载与输运、以及纳米粒子的富集与功能化，以“结构差异选择性刻蚀法”为基础，进一步发展一种“表面活性剂导向碱刻蚀扩孔法”调控HMSNs壁上介孔孔道，使得HMSNs的孔径在2.6nm-14.6 nm范围内调控，并且在保持壁上大孔径的同时，维持空心结构的稳定性。进一步调控刻蚀工艺，可以实现介孔壁上孔径的可逆生长，甚至控制为无孔结构。性能评价方面，大孔笼型HMSNs对siRNA具有高的负载量和基因转染效率(64%转染效率)。进一步以大孔径HMSNs为载体，并结合真空灌注法，可以将粒径小于孔径的纳米粒子(Fe3O4)以高的负载量装载到HMSNs中。该复合方法提供了一种新的化学改性与功能化的策略。　　 为了实现HMSNs对药物控制速度的调控，对HMSNs壁上介孔壳层结构进行裁剪。采用一种基于“静电相互作用的自组装法”在HMSNs的表面再包覆上一层介孔SiO2壳层，得到具有双层介孔SiO2壳层的HMSNs@mSiO2纳米粒子。这一特殊结构具有大比表面积(1142 m2/g)、高孔容(0.93 cm3/g)和多级孔道结构(内层孔径：3.8 nm、外层孔径：2.4 nm)。这一通用的制备方法被拓展为制备一系列不同组成、结构与形貌的双壁介孔SiO2纳米粒子。由于在HMSNs@mSiO2中具有空腔结构，因此其相比于传统的MCM41型MSNs(6.66%)对疏水型抗癌药物(多烯紫杉醇)具有更高的负载量(15.24%)。负载多烯紫杉醇的HMSNs@mSiO2可以有效地将药物输运到细胞中，并且相比于游离的药物具有更高的药效。此双介孔壁纳米粒子相比于单壁的HMSNs，药物释放速度明显下降，这主要是由于最外层孔径较小和更长的扩散路径引起的。　　 运用“结构差异选择性刻蚀法”实现了对HMSNs壁上介孔骨架组分的化学调控，得到了一类新型有机/无机杂化介孔空心纳米粒子(空心介孔有机硅，HPMO)。利用硅前驱体的化学同源性制备出SiO2@PMO材料，并通过碱刻蚀或者F-Si化学刻蚀都实现了HPMO的制备。通过选择不同的有机硅前驱体，得到骨架中具有不同有机官能团的HPMO材料。当选择有机官能团为苯环的有机硅前驱体时，可以实现HPMO中有机官能团在高温下的原位碳化，从而得到介孔Si/C复合空心纳米粒子与介孔碳空心纳米粒子。此外，介孔Si/C复合空心纳米粒子的骨架可以利用镁，热还原反应引入硅量子点进行功能化设计。　　 (2)介孔SiO2纳米粒子的功能化设计及在MRI与药物输运中的应用　　 基于“结构差异选择性刻蚀法”制备非均相铃铛型多功能介孔SiO2纳米粒子M@mSiO2(M=Fe2O3.Fe3O4.Au)，将磁性Fe3O4@mSiO2中的磁性内核作为T2加权MRI造影剂使用(弛豫率r2=137.8 mM-1s-1)。此类多功能空心纳米材料具有优良的血液相容性(例如低的溶血率与凝血性)和低的细胞毒性。重要的是，该结构中巨大空腔的存在使得该介孔载体除了具有MRI造影特性外，还能够高效地负载抗癌药物DOX(负载量为20%，同时负载效率为～100%)。MTT结果显示装载在载体中的DOX相比于游离的DOX具有更高的抗癌活性。针对Au@mSiO2纳米铃铛的医学应用，通过在壁上介孔孔道中引入Gd-Si-DTPA配合物，同时利用Au核对光的散射进行细胞暗场成像和引入的Gd的络合物进行T1加权MRI成像(弛豫率r1值高达7.43 mM-1s-1)。　　 为了提高Mn基T1加权MRI性能，利用介孔孔道设计了一种新型基于介孔与MnOx纳米粒子的新型纳米诊疗剂。采用一种简单的原位氧化.还原策略在介孔的孔道中引入MnOx纳米粒子，并利用介孔孔道尽量分散Mn的顺磁中心，提高其与水分子的接触机会，从而提高MRI-T1的性能。对于MCM41型MSNs，r1和r2值分别可达2.28 mM-1s-1和15.9 mM-1s-1；对于SBA15型MSNs，r1和r2值分别可达3.11 mM-1s-1和46.1 mM-1s-1。体内的MRI-T1评价结果证实Mn-MCM41(尾静脉给药)和Mn-SBA15(局部给药)可以作为良好的T1加权MRI的造影剂。装载DOX药物的载体呈现出pH响应型药物释放特性，并且可以有效地在细胞中释放药物抑制肿瘤细胞的生长。体内结果表明使用Mn-MCM41为DOX的载体可以有效地提高药物在肿瘤区域的富集量，是良好的DOX传输载体。　　 在赋予介孔基纳米载体MRI造影性能的基础上，发展了一种以聚电解质为媒介、基于静电相互作用的层层自组装法在磁性介孔SiO2纳米粒子的表面包覆上一层均匀的荧光量子点层，得到了一种集核磁/荧光双模式成像、药物pH响应释放和输运、具有良好生物相容性的多功能介孔纳米药物输运体系。该载体具有可控的荧光性质用于细胞荧光标记；磁性内核用于体外与体内T2加权MRI造影(r2=143mM-1s-1)。当使用DOX为模型药物时，由于DOX与载体之间存在着静电相互作用，产生竞争吸附呈现出pH响应药物释放的特性，并且将DOX负载在载体上显示出比游离的药物更高的药效。重要的是，这一合成策略提供了一种新的设计介孔基多功能纳米材料的方法，只要选择带有合适电荷的聚电解质或者纳米粒子，就可以进行后续的多功能化，得到目标多功能介孔纳米药物载体。　　 (3)多功能介孔SiO2空心纳米粒子在超声成像与超声治疗中的应用研究　　 首次将具有空腔结构的介孔SiO2纳米粒子应用于超声成像造影。同时，在空心球壁上的介孔孔道中引入MnOx纳米粒子，利用MnOx在酸性条件下溶解行为得到pH响应型动态MRI的T1加权造影剂。该复合纳米粒子在酸性条件下弛豫率r1值可达8.81 mM-1s-1，是目前报道的Mn基MRI-T1造影剂的最高值，并且是临床用Gd剂的2倍。体外超声成像结果表明该复合纳米粒子在Harmonic-和传统的B-模式下都具有良好的造影效果，该结果在体内兔VX2肝肿瘤模型中也得到了证实。同时，该多功能纳米结构中良好的孔道和巨大的空腔结构可以有效地负载和传输抗癌药物，提高药物在耐药细胞中的富集浓度，并抑制细胞的耐药性。通过抑制耐药的机理研究发现，细胞中P-糖蛋白的表达量下降和ATP水平的降低是抑制细胞耐药性的主要原因。　　 进一步将该多功能介孔纳米粒子引入到高强度聚焦超声(HIFU)手术治疗。首先使用HMSNs证实其负载全氟己烷(PFH)可以提高HIFU的手术治疗效果。进一步使用多功能介孔纳米粒子(MCNCs)用于MRI导向下的HIFU手术治疗，初步解决了HIFU在临床中遇到的定位难和效率低的难题。将设计得到的MCNCs耳静脉注入到荷瘤兔模型后，可以通过MRI为聚焦超声进行精确的定位(r1=1.84mM-1s-1)。进一步在MCNCs中负载上PFH后，可以在较大程度上增强聚焦超声在靶肿瘤组织的能量沉积，起到HIFU增效治疗的效果。体外离体组织模型与体内动物肿瘤模型都证明了这一点，其中注射PFH-MCNCs/PBS的实验组肿瘤的消融体积达到了10.2 mm3，分别是PBS(1.1mm3)与MCNCs/PBS(3.7mm3)的9.3倍和2.8倍。