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乙肝,即乙型病毒性肝炎,是由乙型肝炎病毒引起的一种传染性疾病,并广泛分布于世界各地,是危害我国甚至是全球的公共卫生问题。治疗乙肝的药物通常有两大类,干扰素类和核苷类。干扰素的作用机制比较复杂。根据研究发现,干扰素无法直接消灭病毒,只能通过诱导细胞产生抗病毒蛋白体间接发挥作用。干扰素在使用过程中副反应较为明显,容易出现流感样反应,发热,头痛,肌肉酸痛,关节痛等副反应。核苷类药物作用于病毒的DNA聚合酶,从而发挥抗乙肝病毒作用。然而核苷类药物无法彻底清除乙肝病毒。并容易产生耐药性。因此,抗乙肝病毒药物面临着作用靶点单一,毒性较大、易产生耐药性等问题。天然产物作为先导化合物对抗乙肝病毒,为抗乙肝病毒药物的开发提供了新的思路。我国自主研发的抗肝炎新药百塞诺,是在五味子素的基础上通过结构修饰获得的新药,具有明显的保肝和抗肝炎病毒作用。由苦参碱结构修饰获得的氧化苦参碱能抑制乙肝病毒的DNA复制,并且能作用于乙肝病毒的表面抗原。这些天然小分子的出现为抗HBV药物的开发提供了丰富的结构信息,并且在抗HBV的作用机制研究方面具有重要的参考价值。因此,天然小分子有望成为新一类的抗HBV药物在临床中发挥重要作用。综上所述,通过对天然产物的研究获得抗HBV活性分子并加以修饰,开发出新的临床药物,是抗乙肝病毒药物研究的重要方向之一。没药烷型倍半萜是一类广泛分布于植物的天然小分子,具有丰富的结构类型以及多种生物活性,非常有可能从其中获得活性较好的可修饰小分子,从而开发出具有潜力的先导化合物。从叶下珠属西印度醋栗中分离得到的Phyllanthusol A(PA)等降没药烷型倍半萜具有高度氧化的结构。在早期的研究中,我们已经发现很多PA及其结构相似的衍生物能够对乙肝病毒表面抗原HBsAg和HBe Ag具有较好的抑制作用。通过对PA及其衍生物的构效关系探讨,我们发现15位的酯基是活性变化的关键因素。据此,我们针对15位酯基进行结构修饰。天然分子PA具有含量高,活性好但毒性大的特点,据此我们将PA作为结构修饰的对象,对15位酯基进行构效关系研究和优化。通过部分水解和全水解的方法,我们获得了PA的两个不同结构的衍生物化合物1a和化合物1b。将化合物1a进行单晶培养以及单晶衍射分析,我们确定了PA骨架中8个手心中心的绝对构型,为后续研究的顺利进行奠定了基础。通过对两个水解衍生物进行抗HBV病毒活性测试,我们发现15位游离的羧基不具有抑制乙肝病毒表面抗原的效果。据此,我们得出了15位羧基不能以游离的形式存在。为了对PA进行构效优化,我们需要对水解产物化合物1a的15位羧基进一步修饰。考虑到PA水溶性太强,我们使用了直链小分子片段和带芳香环的小分子片段修饰15位羧基,并保留了15位原有的酯基不变。最后,我们发现部分衍生物具有抑制HBsAg的活性,其中以正丁基取代的小分子片段活性最好,并且活性衍生物的分子量、ClogP值、tPSA值与PA相比更加符合类药性。为了提升衍生物的抗HBV活性,我们将酯基改为酰胺基,运用更多复杂的小分子修饰策略。整个修饰过程中,我们发现了8个具有抗HBV活性的衍生物。其中酰胺类衍生物3d、3e、3f对乙肝病毒表面抗原HBsAg的半数抑制率分别为17.0、9.3、15.1μM。本论文从天然产物PA出发,进行了构效优化,获得了高效低毒的抗HBV的衍生物。上述研究成果为天然分子PA的进一步开发,成为抗HBV临床药物奠定了坚实的基础。