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一、研发背景：
上世纪90年代始,法玛西亚(Pharmacia)公司研制利萘唑烷(Linezolid,商品名Zyvox)并于2000年获得FDA批准上市,成为第一个上市的噁唑烷酮类抗菌药。其作用机制独特,主要抑制革兰氏阳性菌蛋白合成的初始阶段,具有不良反应少,使用安全方便等特点。临床上主要用于治疗革兰氏阳性菌引起的感染,也可与艾培唑烷、庆大霉素等联合用药。鉴于此,南京长澳医药科技有限公司研发了具有自主知识产权的新型噁唑烷酮抗菌药-YC—12。
二、原料药质量控制研究：
建立YC-12的HPLC、GC检测方法。HPLC法:采用Diamonsil C18柱(250mm×4.6mm,5μ m),磷酸盐缓冲溶液(1000mL水+2g磷酸二氢钾+3.5mL三乙胺+3mL磷酸)-乙腈-甲醇(42:30:28)为流动相；流速为1mL／min；检测波长254nm,柱温为25℃。结果:主峰能与相邻杂质峰达基线分离,YC-12的浓度在10—200μ g／mL范围内线性关系良好,相关系数为0.9994,最低检测限为0.5ng。结论:该法简便、准确,灵敏度高,专属性强,可以用于YC—12的含量及有关物质的测定。
GC有机溶剂检查:采用安捷伦DB-624毛细管柱(25m×0.32mm×0.52μ m),柱温40℃,氢火焰离子化检测器(FID),检测器温度250℃,气化室温度200℃,载气为高纯氮,柱前压92.5kpa,分流比30,程序升温方法:40℃维持5min,10℃／min升至80℃,再以30℃／min升至150℃维持10min。结论:该法简便、准确,灵敏度高,专属性强。
三、药物代谢动力学研究：
建立测定大鼠血浆中噁唑烷酮YC-12浓度的LC—MS方法。方法:取大鼠血浆300μ L,加25％氨水20ul碱化后,加入内标硝西泮10μL,以1mL乙酸乙酯萃取后取上清液挥干,用甲醇1 mL溶解,取2μ L进行LC—MS测定。色谱条件:色谱柱为Agilent ZORBAX Eclipse plus C18(150mm×2.1mm,5μ m),流动相:甲醇-10mmol／L乙酸铵水溶液(乙酸调PH6.0)(78:22):流速:0.2 mL·min-1；质谱条件:电喷雾离子化(ESI)方式,以选择性正离子方式检测,YC—12和内标硝西泮的选择检测离子质荷比分别为m／z492.1([M+H]+)和m／z282.1([M+H]+)。结果:YC-12的线性范围为0.005～25μ g·mL-1,最低定量限(LOQ)为0.005μ g·mL-1。准确度、精密度以及稳定性均符合有关要求。
结论:本方法专属性强,灵敏度高,线性关系良好,操作简便,适用于药代动力学研究。