【摘 要】
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狂犬病(Rabies)是由狂犬病病毒(Rabies virus,RABV)感染引起的,是一种被忽视的重要人兽共患病。经RABV感染出现临床症状后,死亡率接近100%,全球每年死于RABV感染的人约有5.9
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狂犬病(Rabies)是由狂犬病病毒(Rabies virus,RABV)感染引起的,是一种被忽视的重要人兽共患病。经RABV感染出现临床症状后,死亡率接近100%,全球每年死于RABV感染的人约有5.9万人。Rabies可以通过疫苗和免疫球蛋白进行有效预防,但对于出现临床症状的患者目前尚无有效的药物可治疗。联合国粮食及农业组织(FAO)、世界动物卫生组织(OIE)以及世界卫生组织(WHO)组织商定了全球狂犬病控制与消除计划——到2030年犬类传播狂犬病零人类死亡。开展RABV致病机制研究,深入发掘病毒感染过程中重要影响因子,找到关键的药物靶点,对狂犬病的治疗具有重要参考意义。本团队在前期对影响RABV感染相关宿主因子的RNA干扰(RNA interference,RNAi)高通量筛选中发现,一种丝氨酸/苏氨酸激酶——衔接蛋白激酶 1(adaptor-associated kinase 1,AAK1)可以影响RABV感染。本研究进一步发现,在人胚肾细胞HEK293、人神经母细胞瘤细胞SK-N-SH以及小鼠大脑皮层原代神经元(mPN)细胞中抑制AAK1表达均可显著降低RABV的感染率。RABV以网格蛋白介导内吞的方式感染宿主细胞。AAK1的主要作用是调节网格蛋白衔接蛋白AP2的μ亚基(AP2M1)磷酸化。据此我们推测,AAK1对RABV感染的影响可能与其调节细胞网格蛋白介导内吞的功能相关。本研究首先确定抑制AAK1与AP2M1对RABV感染的抑制作用。通过观察经AAK1抑制剂处理的细胞中RABV与AP2或细胞早期内体标志物(Rab5)的共定位情况,结合AAK1抑制剂添加实验判定AAK1影响RABV生命周期的极早期阶段。最后,通过体内实验验证AAK1抑制剂sunitinib能够延长RABV强毒攻击的小鼠的存活时间。本研究揭示了 AAK1影响RABV感染的作用机制,同时为狂犬病的治疗提供了潜在的药物靶点。
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