当前环境内分泌干扰物(Endocrine Disrupting Chemicals，EDCs)的污染非常严重，已经成为继第一代污染物如煤烟、氮氧化物，第二代污染物如汽车尾气之后，急需治理的“第三代污染物”。动物实验、体外细胞培养和人群流行病学调查研究表明，环境内分泌干扰物破坏生态平衡，与野生动物和人类的生殖障碍、发育异常及性激素相关肿瘤的发生密切相关，因此引起了全世界科学家和各国政府的共同关注，并成为全球的研究热点。　　目前已确定的环境内分泌干扰物主要包括：1.用于临床的人工合成类雌激素，如已烯雌酚（Diethyl stil bestrol，DES）;2.植物雌激素(Phytoestrogens)，如谷物中的真菌性雌激素;3.大量的工业污染物和农药，如DDT、多氯联苯、二恶英、烷基酚聚乙烯醚等烷基酚类化合物。　　烷基酚(Alkylphenols compounds，APs)既是非离子表面活性剂烷基酚聚氧乙烯醚的合成原料，又是后者在环境中较稳定的降解产物，具有毒性、生物累积性、持久性和雌激素活性，属于典型的环境内分泌干扰物，在环境中存在广泛污染，已被许多研究所证实。壬基酚(Nonyl phenol，NP)、辛基酚(Octylphenol，OP)、双酚A(Bisphenol A，BPA)是烷基酚类化合物中有代表性的几种环境污染物，由于被广泛应用而普遍存在于生态环境中，可以通过食物或生物链进入人体，最终危害人体健康。　　胰岛素抵抗(Insulin Resi stanse，IR)是2型糖尿病的重要特征，系指机体靶组织对胰岛素的反应性降低，导致相同量的胰岛素产生的生物效应低于正常，机体为克服IR常伴有代偿性的高胰岛素血症。国外已有报道三种烷基酚均有类雌激素活性但对其类胰岛素作用尚未见研究报道。所以对烷基酚类内分泌干扰物对血糖的影响和是否可能引发机体胰岛素抵抗的研究应当尽快展开。以期为全面评价烷基酚类化合物对人类的危害及其作用机制提供理论依据。　　本课题对于Wistar大鼠在染毒烷基酚化合物的情况下，观察烷基酚类内分泌干扰物诱导胰岛素抵抗发生的作用。并通过对大鼠胰岛素受体及信号转导通路上的几个关键蛋白进行分析，并对葡萄糖转运功能进行检测。旨在探讨烷基酚引起的胰岛素信号转导通路异常和对葡萄糖摄取功能的影响的机理，进一步揭示导致烷基酚类化合物胰岛素抵抗可能的分子机制。　　实验选择健康雄性Wistar大鼠，体重180～200g。按随机分组的原则，将其分为13组，每组12只。包括正常对照组(Normal control)，阳性对照组(DES，高、中、低剂量)，壬基酚组（NP,高、中、低剂量），辛基酚组(OP,高、中、低剂量)，双酚A组(BPA，高、中、低剂量)。正常对照组，按体重每日色拉油灌胃(10ml/kg);阳性对照组，按每日5、50、500μg/kg给大鼠灌胃己烯雌酚，己烯雌酚脂溶性好，半衰期长，易在机体脂肪组织中蓄集，是理想的阳性雌激素对照药物;烷基酚组分高、中、低剂量三个组，每日称体重按5、50、500μg/kg给大鼠灌胃壬基酚、辛基酚和双酚A。连续给予受试物30天后，进行以下试验:①测定大鼠不同时间点的血糖、血清胰岛素浓度，采用胰岛素敏感性指数和稳态模式评估法来分别评估胰岛素敏感指数(ISI)和胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)②糖耐量试验，按2.5g/kg体重灌胃葡萄糖水溶液，测定各组大鼠0h、0.5h、1h、2h血糖值;③对胰、肝、脾、肾、胸腺等脏器称重，计算器官系数;④对胰腺、肝、肾脏、骨骼肌做病理组织学检查;⑤测定肝、肌糖原含量，并对肝脏、肌肉组织切片进行肝、肌糖原染色;⑥免疫组织化学检查，以Ins抗血清为Ⅰ抗显示胰岛β细胞、以Glc抗血清为Ⅰ抗显示胰岛α细胞、以IRS抗血清为Ⅰ抗显示胰岛素受体、以PI3-K抗血清为Ⅰ抗显示磷脂酰肌醇3激酶，以PKB/AKT抗血清为Ⅰ抗显示蛋白激酶B、以GLUT-4抗血清为Ⅰ抗显示葡萄糖转运蛋白4，阳性反应物为棕黄色颗粒，光镜观察。　　实验结果表明，将成年大鼠暴露于单个低浓度的烷基酚，可引起血糖和胰岛素浓度的迅速下降，并伴有血浆胰高血糖素浓度的上升和糖耐量的改变。　　IR的发生是一个复杂的机制，可表现为受体前水平、受体水平和受体后水平。烷基酚染毒后胰岛素受体，磷脂酰肌醇3激酶，蛋白激酶B和葡萄糖转运蛋白4等几个胰岛素信号通路的关键蛋白的表达及分布也有变化。胰岛和肌肉中胰岛素受体的数量明显减少，磷脂酰肌醇3激酶和蛋白激酶B表达水平没有降低，反而增多。烷基酚类化合物可以明显提高骨骼肌和胰腺GLUT4含量，其结果是骨骼肌细胞转运和利用葡萄糖的能力增加，糖原含量增高。　　烷基酚染毒组胰腺、肝脏、肾脏、肌肉与正常对照组各脏器没有明显差别。说明烷基酚类化合物对哺乳动物体内脏器无明显的急性毒副作用。　　这些结果提示烷基酚类环境雌激素物质与胰岛素抵抗的发生有关联，异常水平的环境雌激素可以增加患2型糖尿病的风险。