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成年后，哺乳动物海马齿状回颗粒下区(SGC)和室管膜下区(SVZ)仍能持续产生新生神经元，这种成年海马齿状回的神经干细胞分化为神经细胞被称为神经发生。神经发生过程主要包括干细胞增殖、前体细胞存活和分化、新生神经元的成熟、突触形成和神经回路整合4个阶段。这些新生神经元具有与成熟颗粒细胞相似的结构和功能特性，能与CA3区的锥体细胞建立突触联系，并产生突触传递和诱发突触可塑性。海马的神经发生与空间认知功能有关，因此，成年的神经发生被认为能取代和修复由于自然老化或病变造成的神经元缺失，最大限度地维护脑的结构和功能。 淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)是一类与阿尔茨海默症(Alzheimers disease，AD）的发生、发展密切相关的Ⅰ型跨膜蛋白。虽有研究发现，APP参与调控大脑发展早期神经再生的很多方面，然而APP作为生理调节者是否和如何调节神经再生的并不十分清楚，需要进一步的研究阐述。 本实验采用APP敲除及其同窝野生小鼠为研究对象，利用免疫荧光组织化学方法，探究APP与成年海马齿状回神经再生功能间的相关性，从而揭示，APP在齿状回神经前体细胞增殖和新生神经元成熟过程中的重要作用。实验结果如下: 1.向1个月龄的App-/-小鼠和同窝出生的野生型小鼠腹腔注射BrdU，每两个小时注射一次，共注射5次，在最后一次注射BrdU一周后对小鼠脑进行灌流固定，分析BrdU的结合情况。实验结果显示，在App-/-小鼠SGZ的BrdU阳性细胞数约为1100个/mm2，比WT小鼠多约48％，达显著水平。这个结果暗示，APP负向调节SGZ的神经祖细胞的增殖。 2.为了进一步探究APP对成年新生神经元发育的影响，在腹腔注射BrdU两周后进行灌流、切片，计算同窝出生App-/-小鼠和WT小鼠SGZ的BrdU阳性细胞数。实验结果显示，在App-/-小鼠SGZ的BrdU阳性细胞数约为1000个/mm2，比WT小鼠多约54％，但与一周时的新生细胞个数相比无明显变化。此结果暗示，APP缺失不影响新生神经元迁移过程中的细胞存活。 3.为了研究APP是否是维持新生神经细胞存活所必须的，在1个月龄小鼠腹腔注射BrdU五周后进行灌流、切片，免疫组化染色结果显示，五周后，App-/-小鼠SGC每平方毫米的BrdU阳性细胞数仍然显著多于WT小鼠(P＜0.001)，约为53％。但与注射BrdU一周后的计数相比，App-/-小鼠新生细胞数目减少了约59％，而WT小鼠相应地仅减少43％。此结果提示，APP缺失可能不利于成年新生细胞的成熟。 4.鉴于GABA能神经元在成年神经再生中的重要作用，本实验继续探究APP缺失是否影响GABA能神经元的数量，并进而改变成年海马神经元再生的数量及存活率？我们将App-/-小鼠与Gad67-GFP小鼠交配，得到同窝生的GABA能神经元带有GFP的WTGAD67GFP/WT以及App-/-GAD67GFP/WT小鼠。对一个月龄的小鼠进行灌流、切片，但发现海马齿状回GABA能神经元数量在APP-/-和 WT小鼠中并没有明显差别。 5.中枢胆碱能系统和海马神经元再生有一定关联，从而影响认知功能。为探明胆碱能投射是否影响成年海马神经再生，我们进而检测WT和App-/-小鼠胆碱能受体及其介导的电流活动。DAB检测α7胆碱能受体（α7nAChRs）在海马各区表达的结果显示，α7nAChRs在APP-/-小鼠和WT小鼠海马中无明显区别。此外，初步结果显示，Puff-ACh诱发的电活动在WT和App-/-也无显著性差异。 以上结果显示APP缺失对成年海马齿状回的GABA能神经元的数量及α7nAChRs的表达无影响，对成年海马神经再生有明显调控作用。