目前,恶性脑瘤的发病情况不容乐观。统计数字显示,原发性脑瘤中约有60%为恶性脑瘤,目前全球恶性脑瘤的发病率在6-8/10万,其标准的治疗方法为外科手术切除肿瘤加术后放疗。据了解,是恶性脑瘤的高发促就了替莫唑胺这一开发上市已有30余年之久的老产品的新生,至2005年,替莫唑胺已在全球数十个国家和地区上市。现已被美国与欧洲医学界评定为治疗恶性脑瘤的“金标准”,国际医学界已将替莫唑胺定为治疗恶性脑瘤的一线药物。替莫唑胺目前普通的口服制剂存在不良反应较大的弊端,其主要的副作用为恶心、呕吐、乏力、便秘和轻度的骨髓抑制等,重度恶心和呕吐的发病率分别为10%和6%。由于恶心、呕吐造成药物吸收不全,通常在服药前先服用止吐药,给患者带来极大的痛苦和经济负担。另外手术后病人常不适用固体药物,再加上传统的临床用药习惯,替莫唑胺静脉注射剂将更适合病人临床使用,提高病人用药的顺应性,还可满足临床医生用药习惯。静脉乳作为一种静脉营养制剂,有越来越多的载药静脉乳在进行研究。脂溶性药物或油水均难溶的药物都适于制备成静脉乳,其具有体积小、能量高、静脉刺激性小、可外周静脉给药、增加药物溶解度、降低不良反应、造价低、可经高压灭菌和长期稳定性较高等优点。此外,还具有靶向性及缓释作用。其制备方法简单,有利于转化大生产,且具有营养和治疗的双重作用,具备较高的研发价值。本文考虑到替莫唑胺在水中不稳定的特性,将其制成静脉乳后可提高制剂的稳定性。同时对肿瘤患者有一定的营养作用,用于高危患者,还能利用乳剂在体内分布的靶向性,增强其疗效的同时降低毒副作用。因此,本课题以替莫唑胺为模型药物,制备替莫唑胺静脉乳,并对其质量进行研究。研究内容主要包括：替莫唑胺静脉乳处方前研究、替莫唑胺静脉乳的制备及理化性质研究、替莫唑胺静脉乳体外释药性与稳定性研究、替莫唑胺静脉乳初步安全性评价等四个部分。1、替莫唑胺静脉乳处方前研究建立了紫外分光光度法用于替莫唑胺静脉乳中替莫唑胺的含量测定,高效液相色谱法用于替莫唑胺静脉乳有关物质的测定,结果表明,两种方法均简单,灵敏,重现性好,测定溶液稳定,线性关系良好,可满足分析方法的验证要求。测定了替莫唑胺在不同溶液中的平衡溶解度和油水分配系数,结果表明,替莫唑胺平衡溶解度随pH增大而减小,油水分配系数随pH增大而增大,可以为药物吸收提供理论依据,为替莫唑胺的其他相关研究提供参考。2、替莫唑胺静脉乳的制备及理化性质研究采用高压匀质法、SolEmuls技术制备替莫唑胺静脉乳。通过处方与工艺初筛,处方与工艺单因素考察,得到了最优处方和工艺。最优处方为水相：SPC1.6g、F680.8g为混合乳化剂,甘油2.2g,替莫唑胺原料药100mg,加入注射用水80ml,油相：大豆油10g、中链油10g、油酸1g。最优工艺为油相加入高速剪切(10000rpm)下的水相中,加入后继续剪切5min成初乳,高压匀质1000bar/15次得终乳,经0.221μm微孔滤膜过滤灭菌。重现性结果显示替莫唑胺静脉乳重现性良好。对pH、粒径及粒度分布、Zeta电势、载药量、有关物质等理化性质进行了研究；pH为5.38,平均粒径为171.1nm,Zeta电势为-44.89mV,载药量为0.98mg/ml,有关物质为0.14%；结果均表明成功制得理化性质满足要求的替莫唑胺静脉乳。3、替莫唑胺静脉乳体外释药性与稳定性研究用pH6.8PBS作为释放介质研究替莫唑胺静脉乳体外释药性。替莫唑胺水溶液的释放速率较快,替莫唑胺静脉乳可以缓慢的释放,两者在3h时累积释放百分数分别达到98.66%、96.03%,已基本释放完全；替莫唑胺水溶液的体外释放符合一级动力学模型,而替莫唑胺静脉乳的体外释放规律遵从Ritger-Peppas和Weibull方程。以外观、粒径、pH、药物含量、有关物质作为评价指标研究替莫唑胺静脉乳稳定性。替莫唑胺静脉乳具有较好的离心稳定性；应尽量避免反复冻融以确保制剂质量；其对高温、低温、强光照射均敏感,应避光并置于阴凉处保存；替莫唑胺静脉乳在25℃±2℃加速试验条件下和6℃±2℃长期试验条件下避光放置6个月,其外观、粒径、pH、药物含量、有关物质等仍符合质量要求,稳定性良好。4、替莫唑胺静脉乳初步安全性评价通过家兔耳缘静脉注射替莫唑胺静脉乳评价该注射剂对给药部位的刺激性；通过体外试管法评价其溶血性。局部刺激性试验结果表明,替莫唑胺静脉乳无刺激性；溶血试验结果表明替莫唑胺静脉乳不会引起溶血反应。因此,替莫唑胺静脉乳具有较好的安全性,适于静脉注射。结论：本课题成功制备了替莫唑胺静脉乳,方法操作简单,制剂质量较好,理化性质稳定,符合注射要求；体外可缓释的释放药物,稳定性较好；无血管刺激性和溶血反应,安全性较好。替莫唑胺静脉乳是具有治疗作用的营养制剂,具备较高的研发应用价值。