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2型髓系细胞触发受体(Triggering receptor expressed on myeloid cells2，TREM2)是DAP12相关受体膜蛋白，其主要表达于小胶质细胞、巨噬细胞和其他的髓系细胞中。前期的研究表明TREM2具有抑制炎症反应和促进凋亡神经元吞噬的两大生理功能，而DAP12却表现出抑制炎症和促进炎症两种相反的生理作用，对于其具体的机制还需要深入探讨。最近的全基因组关联分析(Genome-wide association study, GWAS)发现，TREM2基因的突变能显著增加患阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)的风险。随后一系列的研究确定了TREM2作为晚发型AD(Late-onset AD，LOAD)的一个新风险基因，其中R47H突变导致患AD的风险系数与APOEε4相当。基于网络整合方法(Integrativenetwork-based approach)也揭示了DAP12作为LOAD相关蛋白网络分子的关键调节因子。然而TREM2和DAP12在AD发生发展进程中其起着怎样的作用还有待于进一步的研究。 在本研究中，我们证实了TREM2受体类似于淀粉样前体蛋白(Amyloidprecursor protein，APP)的酶剪切加工过程，首先被切割成可溶性的胞外域(Soluble TREM2，sTREM2)和C端片段(C-terminal fragment.CTF)，TREM2-CTF进而被γ-分泌酶剪切成胞内片段(Intracellular domain，ICD)。此外，我们发现，在HEK293T和BV2细胞中共表达DAP12与TREM2蛋白后，TREM2-CTF蛋白水平显著增加。与之相反，DAP12 D50A突变体则丧失增加TREM2-CTF水平的功能，免疫共沉淀实验表明D50A突变与TREM2失去相互作用。随后的实验证实，DAP12通过与TREM2相互作用从而抑制TREM2-CTF蛋白的降解。此外，在BV2小胶质细胞模型中，用特异性siRNA干扰Trem2或Dap12基因后都能显著增加LPS诱导的IL-1β和IL-6促炎基因的mRNA水平。并且我们实验发现DAP12可以通过调节JNK信号通路调节炎症反应。而在BV2中过表达TREM2-FL和TREM2-CTF发现，TREM2-CTF具有TREM2-FL的功能，都能显著抑制LPS诱导的IL-1β和IL-6 mRNA水平。最后，我们在Trem2基因敲除的原代小胶质细胞中发现，干扰Dap12后并不能增加LPS诱导的炎症反应，这说明DAP12在小胶质细胞中的抑炎功能依赖于TREM2受体蛋白。 总之，我们的研究结果提示，DAP12除了作为TREM2胞内的接头蛋白之外，也可以通过与TREM2相互作用调节TREM2-CTF的水平作用于神经炎症反应，并且DAP12必须与TREM2形成复合物后才能行使其抑炎功能。我们的研究揭示了DAP12/TREM2复合物在阿尔茨海默病等神经炎症疾病中的一种新的作用机制。