SIRT1在脑等多种组织中有重要的生物学功能,特别是在糖脂代谢中有重要作用。以前的研究显示,下丘脑POMC神经元特异性敲除SIRT1的雌鼠对高脂诱导的肥胖更加敏感。脑特异性敲除的SIRT1小鼠表现出生长轴、记忆和突触可塑性的缺陷。本研究构建了在CaMKIIα启动子驱动下,在小鼠前脑过表达SIRT1的转基因小鼠。研究发现,过表达的SIRT1蛋白主要分布在纹状体和海马脑区。这些转基因小鼠,尤其是雌鼠,出现体脂重量增加的表型,并且伴随白色脂肪组织中调节脂肪生成的关键基因Pparg及其下游靶基因的显著上调。同时前脑过表达SIRT1的转基因小鼠的葡萄糖耐受性显著下降,并且腓肠肌和股四头肌中葡萄糖转运蛋白Glut4的mRNA水平显著下调。前脑过表达SIRT1的雌性小鼠还表现出呼吸商和能量消耗的下降,并且腓肠肌和股四头肌中线粒体相关基因Ucp2等的表达也随之下调。此外,这些小鼠的夜间自发活动出现异常,在旷场实验中表现出活跃程度下降,同时转棒疲劳实验显示其运动能力下降。进一步的研究还发现在纹状体中,SIRT1过表达导致IRS-2的乙酰化水平下降,并且上调IRS-2和ERK1/2的磷酸化水平。同时,纹状体中神经递质信号通路和下丘脑中内分泌激素的表达也有显著变化。但是与对照组小鼠相比,下丘脑中与瘦素信号通路相关基因的表达没有显著性差异。综上所述,我们的研究显示了前脑表达的SIRT1可以调节小鼠的糖脂代谢和运动功能。这些发现增进了对SIRT1功能的认识,对阐明肥胖等代谢性疾病的病因提供了新思路,为以SIRT1为药物靶点的药物研发提供了新的视角。