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目的：探讨FGF8和LBX1基因在遗传性疾病Karsch-Neugebauer综合征中的致病机制。材料与方法：本研究采用斑马鱼为模式动物,利用To12和Gal4：UAS系统,构建表达质粒T2K-UAS-lbxla-clmc2-mCherry和T2K-Gal4VP16-gata2-FGF8.HS34。将两种表达质粒分别注射入野生型斑马鱼TAB-WT单细胞期受精卵,建立转基因斑马鱼Tg(FGF8.HS346:Gal4VP16)和Tg (UAS:lbxla; clmc:mCherry)。杂交F1代转基因斑马鱼Tg(FGF8.HS346:Gal4VP16)和Tg (UAS:lbxla; clmc:mCherry),制造Tg (FGF8. HS34, Gal4VP16;UAS:lbxla)转基因斑马鱼,诱导lbxla基因在FGF8. HS34增强子调控下异位表达,探究Tg (FGF8. HS34, Gal4VP16;UAS:lbxla)转基因斑马鱼的表型及视神经功能改变。结果：测序结果证实表达质粒T2K-UAS-lbxla-clmc2-mCherry和 T2K-Gal4VP16-gata2-FGF8. HS34构建正确。通过杂交F1代转基因斑马鱼Tg(FGF8.HS346:Gal4VP16)和Tg (UAS:lbxla; clmc:mCherry),制造Tg(FGF8. HS34, Gal4VP16;UAS:lbxla)转基因斑马鱼,整体原位杂交证实lbxla基因可在FGF8. HS34增强子调控下异位表达。显微镜下可见转基因斑马鱼Tg(FGF8.HS34:Gal4VP16; UAS:lbxla) 3dpf时双侧胸鳍鳍芽顶端外胚层嵴增厚堆积,不再向外扩展生长,鳍芽发生弯折。6dpf时下颌弓呈宽半椭圆形,远端后缩,明显短于筛板；舌骨弓(hyoid arch)弧度丧失,未形成前突,自两侧垂直于身体长轴向中线走行。其余成对咽弓夹角均由60。扩大至约120。。眼动反应测验显示5dpf转基因斑马鱼Tg (FGF8.HS34:Gal4VP16; UAS:lbxla)视神经功能较野生型斑马鱼明显下降(P<O.001)。结论：转基因斑马鱼Tg (FGF.HS34,Gal4VP16;UAS:lbxla)的咽弓和顶端外胚层嵴发育畸形和视觉异常与Karsch-Neugebauer综合征患者相似,表明在FGF8.HS34增强子诱导下异位表达lbxla基因可造成类似于Karsch-Neugebauer综合征的表现,Karsch-Neugebauer综合征的斑马鱼模型构建成功。由于染色体片段的串联重复,导致增强子调控错位,引起染色体断端后位基因异位表达,可能是染色体串联重复导致遗传性疾病的致病机制之一,尤其当突变发生于与发育密切相关的基因区域时,基因异位表达可能导致明显的发育异常。