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肿瘤已经日益成为当今公共健康的一大危害，随着分子生物学技术的发展，人们期望找到合适的分子靶标用于肿瘤治疗。Pax2(Paired Box2)是一个转录因子，在胚胎期肾脏，眼，耳等器官发育中发挥重要作用，Pax2的表达水平随着发育的完成而降低。但是，最近研究指出一系列肿瘤中（包括肾癌，乳腺癌，前列腺癌等）都发生了Pax2的高表达。Pax2的异常表达被认为与肿瘤细胞的恶性增殖相关，但Pax2在肿瘤细胞中如何促进肿瘤细胞增殖以及肿瘤中Pax2的表达调控都有待研究。
本论文分为两部分，分别为Pax2促进肿瘤细胞增殖的机制研究和肿瘤细胞中Pax2表达调控的机制研究。我们发现，Pax2在结直肠癌组织中表达也高于正常组织。利用小于扰RNA沉默的方法降低肿瘤细胞中Pax2的表达水平后，肿瘤细胞的增殖速度减慢。进一步研究结果表明，Pax2能够通过AP-1调节CyclinD1的表达水平，促进细胞增殖。我们研究了Pax2调节AP-1活力的分子机制，发现Pax2能够提高c-Jun的磷酸化水平来增强AP-1的转录活性；同时，Pax2能够与C-Jun竞争结合JunB，提高AP-1的DNA结合能力。鉴于Pax2对肿瘤增殖的重要作用，它自身表达水平的调节就成为我们关心的问题。我们发现，一个脯氨酸羟基化酶家族成员，PHD3，能够调节Pax2的表达。PHD3能够结合Pax2，并且能够促进Pax2的降解。PHD3对Pax2的调节发生在转录后水平，过表达PHD3对Pax2的mRNA水平并没有影响，但能够显著下调其蛋白表达水平。此外，我们发现PHD3失去羟基化酶活性的突变体不能介导Pax2的降解，表明PHD3的羟基化酶活性可能是Pax2降解所必需的。PHD家族的另外两个成员PHD1，2对Pax2没有作用。此外pVHL也能够介导Pax2的降解。pVHL与Pax2的结合需要以Pax2的羟基化为前提。这暗示我们，PHD3/VHL除了介导经典的HIFα分子降解外，亦介导其它分子降解。通过进一步的研究，我们发现结肠癌中PHD3的表达与Pax2的表达呈现负相关，这进一步提示肿瘤细胞中PHD3是Pax2表达一个负调控因子，肿瘤组织中Pax2升高的可能与PHD3的表达下调有关。
我们的研究结果表明Pax2是PHD3一个新的靶分子，而Pax2在肿瘤增殖中发挥重要作用，使得Pax2有可能成为肿瘤治疗一个潜在的分子靶标。