糖尿病（Diabetes mellitus，DM）是一种由于胰岛素分泌缺乏或相对不足，或两者兼具引起的以高血糖为特征的代谢性疾病。糖尿病性骨质疏松(diabeticosteoporosis，DO)是糖尿病在骨骼系统的重要并发症之一。1型糖尿病(type1 diabetes mellitus，T1DM)引起骨质疏松的原因是胰岛素分泌不足引起骨量丢失。而2型糖尿病(type2 diabetes mellitus，T2DM)患者骨密度(bone mineraldensity，BMD)升高、降低或者不变，但骨折风险仍然增加。胰岛素抵抗(insulinresistance，IR)是2型糖尿病等代谢综合征的主要病理生理基础之一，贯穿T2DM的发病的始终。然而，胰岛素抵抗对骨微结构的影响仍然不清楚。因此，为探讨胰岛素抵抗对骨微结构的影响，我们在胰岛素抵抗及2型糖尿病小鼠中，应用双能衍射法(Dual Energy X-ray Absorptiometry，DEXA)检测股骨骨量(areal bone mineral density， aBMD)。micro-CT测定皮质骨骨密度(corticalvolumetric BMD， vBMD)，松质骨的骨密度(trabecular vBMD)，和骨微结构包括骨小梁数目(trabecular number，Tb.N)，分离度(trabecular separation，Tb.Sp)，厚度（trabecular thickness，Tb.Th）及皮质骨厚度(cortical thickness，Ct.Th)。QRT-PCR检测骨组织中成骨相关的基因表达（骨钙素，Ⅰ型胶原，骨唾液酸蛋白，碱性磷酸酶，骨桥蛋白，骨连蛋白，活性转录因子4），以及破骨相关基因表达（核因子KB受体活化因子配体，骨保护蛋白，酒石酸羧化酶，T-细胞免疫调节因子1，组织蛋白酶活性）。　　我们用高脂饮食诱导C57BL/6雄性小鼠16周，与对照组相比，高脂组血糖，血胰岛素，血脂水平均升高，而胰岛素耐受实验(ITT)表明高脂饮食诱导的小鼠与对照组相比对外源胰岛素不敏感，说明高脂组表现胰岛素抵抗症状。实验结果表明:尽管高脂饮食诱导的胰岛素抵抗小鼠股骨的骨密度，皮质骨和松质骨的vBMD均没有改变，但是骨小梁的微结构却受损。基因分析显示成骨相关的基因和破骨相关的基因表达上调，相关性分析结果显示胰岛素抵抗影响骨代谢，血清胆固醇水平与受损的骨小梁微结构呈正相关。因此，尽管骨密度没有改变，然而增强的骨代谢损伤了骨小梁的结构，而改善胰岛素抵抗，尤其是控制血清胆固醇水平有助于改善糖尿病性骨质疏松症。　　之前的研究已发现胰岛素抵抗损伤骨微结构，然而，胰岛素抵抗程度对骨微结构的影响还未见报道。我们用C57BL/6雄性小鼠用高脂饮食诱导46周后，与对照组相比，血胰岛素，胆固醇水平，胰岛素抵抗评估指数HOMA-IR均升高，但胰岛素敏感性降低，说明胰岛素抵抗小鼠(IR)成功建立。根据胰岛素抵抗小鼠HOMA-IR的数值，大于100小于300定义为胰岛素抵抗程度高度组(IR-H)，小于100定义为胰岛素抵抗程度低度组(IR-L)。实验结果表明:与对照组相比，IR-L股骨aBMD和小梁骨vBMD降低，IR-H股骨和小梁骨骨密度不变，但两组小梁骨的骨微结构均削弱。骨组织基因分析发现IR-L的成骨相关基因表达抑制，破骨相关基因表达促进，可能导致小梁骨骨密度降低，骨微结构受损。而IR-H骨代谢基因表达没有改变。实验结果表明胰岛素抵抗程度由低到高，骨密度随之由低到正常，但是骨小梁微结构受到损伤。　　为研究2型糖尿病对骨微结构的影响及相关的机制。我们选用经典的2型糖尿病KK-Ay小鼠模型，高脂饮食诱导11周后，检测血清葡萄糖，胰岛素和骨钙素水平。实验结果显示:与对照组相比，KK-Ay小鼠从15周龄到26周龄表现高胰岛素、高血糖症状。此外，KK-Ay小鼠股骨的aBMD，皮质骨的vBMD升高，而骨小梁的vBMD和微结构受损，可能影响了骨的质量。而骨组织中基因分析结果表明:成骨相关基因和破骨相关基因表达均上调。相关性分析表明，血清胰岛素水平和皮质骨的骨量，骨代谢相关基因正相关，和骨小梁微结构负相关。因此，KK-Ay小鼠高胰岛素水平可能通过上调成骨相关基因和破骨相关基因表达，增强皮质骨的骨量而损伤骨小梁的微结构。　　我们的研究表明，从胰岛素抵抗到2型糖尿病的发展过程，尽管BMD降低、不变或升高，但是骨小梁的微结构都受到损伤，这可能是骨折风险增加的原因。我们的研究为糖尿病性骨质疏松的预防和治疗提供了一定的理论基础。