肾小管间质纤维化（Tubulointerstitial fibrosis，TIF），是各种慢性肾病进展到终末期的共同病理过程，其病理进程是在时间和空间尺度上不断累积的一个过程。目前，对肾脏纤维化病程的评估主要采取创伤的肾活检，临床上也尚无针对肾小管间质纤维化的特效药物。大黄酸具有明显的抗纤维化作用，对肾小管间质纤维化的治疗是从分子水平出发，反映到细胞、组织和器官的一种调控。作为一个多靶点的成分，大黄酸作用靶点形成的生物网络是复杂的。因此，如何动态模拟该疾病的发生和发展，并且系统地研究大黄酸作用于生物网络在不同尺度上的联系对于肾小管间质纤维化的治疗具有重要意义。系统药理学能够从时间到空间系统地建立一个药物对机体的作用在不同尺度之间的相互关联。运用系统药理学去研究药物的机制往往涉及到药物靶点的鉴别、疾病网络模型的建立和分析以及多尺度系统的整合等技术。本论文运用系统药理学的方法研究大黄酸治疗肾小管间质纤维化的作用机制。分为以下两个部分：　　本文第一部分应用正（反）分子对接、网络分析等虚拟方法和表面等离子共振（Surface plasmon resonance，SPR）实验方法识别了大黄酸的新靶点，结合基因富集分析提出了大黄酸可能的药物作用机制。首先，从ZINC数据库下载大黄酸配体的三维分子结构，应用 PharmMapper数据库进行反向分子对接，初步筛选大黄酸潜在靶点；在此基础上，以阳性药物为对照，执行正向分子分子对接，进一步筛选大黄酸潜在靶点。同时收集整合STITCH数据库的大黄酸已知靶点。用Cytoscape软件构建大黄酸作用靶点网络。将得到的网络进行扩展，计算网络拓扑参数，据此筛选大黄酸候选靶点。然后，通过 SPR实验验证了其中一个未被文献报道的候选靶点 LCK。最后，对上述靶点进行富集分析，构建富集通路整合网络。结果显示，LCK、HSP90AA1、RAB5A、EGFR、CDK2、CDK6、GSK3B、p38和 JNK这9个大黄酸候选靶点被富集。网络分析显示，大黄酸的治疗作用是多条信号通路协同和综合的结果，多个靶点的扰动赋予了大黄酸多种有效的药理活性。　　在论文的第二部分，通过建立多个尺度的数学模型，动态模拟肾小管间质纤维化疾病进程，并通过大黄酸干预模拟，进一步揭示大黄酸治疗肾小管间质纤维化的作用机制。首先，分别构建了细胞和分子两个尺度上的模型。在细胞水平上，实验采用基于主体的模型（Agent-based model，ABM），通过规定其细胞之间相互作用的规则，模拟1 mm×1 mm的二维肾皮质部分。在分子水平上，构建了细胞内的分子网络常微分方程（Ordinary differential equation，ODE）模型和细胞外的扩散和降解偏微分方程（Partial differential equation，PDE）模型，实时动态模拟单个细胞内大分子的变化。然后，通过两个水平之间相关分子的信息交互，连接这两个尺度的模型，从而实现从系统的水平去模拟肾小管间质纤维化。随后，通过大黄酸干预，从多个尺度观察其对疾病的作用。结果显示，在低浓度TGF-β（1 ng/mL）的刺激下，模型未出现纤维化症状，肾小管保存完整，成纤维细胞也处于正常数量，没有肌成纤维细胞产生，没有巨噬细胞募集。而在高浓度TGF-β（10 ng/mL）的刺激下，模型大面积呈现纤维化瘢痕，肾小管完全破坏，小管上皮细胞发生上皮间质转化（Epithelial-Mesenchymal Transition，EMT）转变为肌成纤维细胞，成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，巨噬细胞随时间逐渐增加。大黄酸干预能明显减缓在高浓度 TGF-β刺激下的肾小管间质纤维化的发展趋势，但无法改善肾小管的损伤。