目的：　　通常有心血管疾病的患者会同时伴有糖尿病和高胆固醇血症，最常应用的药物之一就是他汀类药物，进行降脂治疗，从而预防和治疗心血管疾病[1,2]。然而近年有相关临床试验报道指出，他汀类药物有可能会诱发新的糖尿病或者恶化糖尿病患者的血糖[3-9]。其中争论的热点和焦点是阿托伐他汀、普伐他汀和瑞舒伐他汀。　　同时，目前的细胞学水平研究主要集中在脂肪细胞[10]。在以往的试验中，有研究报道阿托伐他汀作用于脂肪细胞后，在一定浓度下可以导致脂肪细胞对葡萄糖吸收的下降，其主要是通过抑制Glut4向膜的转位来实现的。那么，他汀类药物会不会削弱心血管系统对胰岛素的反应，从而导致心肌细胞和平滑肌细胞对葡萄糖的吸收下降并产生对胰岛素的抵抗。　　针对这一问题，本文应用不同种类、不同浓度的他汀类药物作用于原代培养大鼠心肌细胞和A10大鼠血管平滑肌细胞后，通过γ-液烁计数来检测两种细胞对2-[3H]DG的吸收情况，以及应用免疫印迹法、RT-PCR方法检测用他汀类药物前后，胰岛素信号经典PI3K传导通路中相关蛋白和mRNA的表达情况，从而分析影响机制。以期对临床用药提出一定的建议。　　方法：　　收集原代培养的大鼠心肌细胞和A10主动脉大鼠血管平滑肌细胞随机分组，分别加入每种他汀类药物，并且药物浓度分别为1、5、10um/L。先将两种细胞用他汀类药物预处理后，再加胰岛素处理，然后应用γ-液闪仪测定各组细胞2-[3H]一脱氧葡萄糖(2-[3H]DG)的摄取情况，同时通过免疫印迹分析法(western blotting)和RT-PCR检测各组细胞胰岛素信号通路中相关蛋白和mRNA的表达水平变化。最后对实验检测结果进行统计学分析。　　结果：　　液闪仪测定各组心肌细胞和平滑肌细胞对2-[3H]DG摄取率结果显示，与胰岛素组比较，阿托伐他汀10um/L组可使心肌细胞和平滑肌细胞对葡萄糖摄取率显著下降。而普伐他汀和瑞舒伐他汀处理后细胞对葡萄糖的摄取率无明显改变。同时，对各组信号蛋白质免疫印迹分析结果显示，阿托伐他汀可减少心肌细胞和平滑肌细胞GLUT-4在胞膜的表达，而普伐他汀和瑞舒伐他汀无明显影响。对于胰岛素信号传导通路中相关位点，如：IRS-1、PI3K、Akt、以及小G蛋白RhoA、Rab4，阿托伐他汀在5、10um/L组都有减少蛋白和mRNA表达的影响，而普伐他汀和瑞舒伐他汀无明显影响。阿托伐他汀对IR蛋白和mRNA的表达无明显影响。　　大浓度的阿托伐他汀，而非普伐他汀或瑞舒伐他汀明显的减少了原代培养大鼠心肌细胞和A10大鼠血管平滑肌细胞对葡萄糖的吸收。HMG-CoA还原酶抑制剂对细胞膜的渗透性是不同的[11]。阿托伐他汀是脂溶性混合物，可以很容易的进入肝外细胞，并且抑制HMG-CoA还原酶[12]。相反，普伐他汀和瑞舒伐他汀是水溶性的混合物，不易渗透入肝外的细胞[13]。然而，普伐他汀和瑞舒伐他汀能够抑制肝细胞内的HMG-COA还原酶，是因为在肝细胞膜表面存在有机阴离子转运子，可以将亲水性物质转运到肝细胞内。因此，阿托伐他汀与瑞舒伐他汀、普伐他汀在降低血胆固醇浓度上效果是相同的。　　我们的试验显示，阿托伐他汀导致了两种细胞对胰岛素所诱导的葡萄糖吸收的下降与Glut4在胞膜的表达下降有关。然而阿托伐他汀所导致的胰岛素所诱导的Glut4从胞内转位至胞膜转位的减弱，并不是因为IR，而是因为细胞内的胰岛素信号传导过程受到抑制。　　细胞内的某些小G蛋白的异戊二烯活化是G-蛋白在甲羟戊酸途径中发挥功能的重要过程[14]，而他汀类药物抑制了这一过程[15]，从而使得心肌细胞和平滑肌细胞中，胰岛素信号传导过程中所涉及的几个小G蛋白如：RhoA和Rab4在细胞的分布发生改变，从而削弱了RhoA和Rab4功能。Rab4调节胰岛素诱导的Glut4向胞膜转位分子机制[17-20]。RhoA/RhoA-Rho激酶，在心肌细胞和血管平滑肌细胞，RhoA对IRS-1、Akt、PI3K有调节作用，PI3K反过来又会对进行IRS-1调节[24-25]。因此脂溶性的阿托伐他汀可以影响心肌细胞和平滑肌细胞的胰岛素信号传导，导致两种细胞中胰岛素所诱导的葡萄糖吸收下降。　　我们在试验中用到了阿托伐他汀、普伐他汀和瑞舒伐他汀来检测对原代培养的大鼠心肌细胞和A10大鼠平滑肌细胞的葡萄糖吸收的影响。Akira Takaguri实验[26]也报道了，其它几种脂溶性的他汀类药物，如阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀会导致在狗心脏出现短暂的心肌细胞缺血后，导致心肌收缩功能不全的进一步恶化。前人的一些实验中，指出对大鼠血管内皮细胞，使用脂溶性他汀类药物，如阿托伐他汀，氟伐他汀、西立伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀会导致细胞凋亡，而水溶性的他汀类药物却不会产生这些变化[27]。在这些的试验中，也许会将他汀类药物分为‘有用性’和‘有害性’两类药物　　结论：　　脂溶性的阿托伐他汀会干扰原代培养的大鼠心肌细胞和A10大鼠主动脉平滑肌细胞的胰岛素诱导的葡萄糖吸收信号传导过程。考虑与阿托伐他汀抑制了GLUT4由胞内向胞膜的转位有关。这一变化并不是通过干扰IR，而是因为干扰了胰岛素所诱导的葡萄糖吸收的信号通路来实现的。实验证据并没有充分的证明了阿托伐他汀因阻止了RhoA和Rab4向膜的迁移，包括对IRS-1和Akt的抑制，就导致了整个胰岛素信号传导过程的变化。但是，水溶性的普伐他汀和瑞舒伐他汀对胰岛素信号传导通路却没有明显的影响。