研究背景 创伤的发病率正呈逐年上升的趋势，创伤性休克目前仍是当今世界几个主要危害人类的疾病之一。目前对于休克尤其是重症创伤性休克尚无十分完善的救治方法，有关休克防治的新观点、新方法不断涌现。细胞因子在休克中的意义一直是国内外研究的热点，基于动物实验取得的良好效果，部分细胞因子的抗体、抑制物或受体拮抗剂已应用到临床。各种各样的抗细胞因子被尝试应用在休克治疗中，尽管目前治疗效果还存在着较大分歧，但越来越引起人们的关注。 内皮素是迄今为止发现的作用最强的血管收缩肽，生物学作用极其广泛，是调节血管基础紧张性的中心介质，在休克的病理生理演化过程中起着重要的作用，在休克领域的研究已引起广泛的关注。内皮素在败血症休克、失血性休克以及烧伤等领域已有了不同程度的研究，而在创伤性休克领域尚缺乏系统研究。同其他类型的休克相比，创伤性休克的实验和临床研究更为复杂，因为很难把握创伤因素、创伤程度的一致性，所以，关于内皮素在创伤性休克领域研究的争议远较其他类型的休克为多。 目的 一、建立一种既符合临床特征，又简便易行的创伤性休克动物模型，检测创伤性休克过程中血浆内皮素与组织氧分压的动态变化，探讨内皮素在创伤性休克过程中的意义。 二、根据创伤性休克过程中血浆内皮素的动态变化，于不同时间点应用咖啡酸，探讨咖啡酸拮抗内皮素对创伤性休克治疗的影响。 三、休克复苏时应用一氧化氮合成底物L-精氨酸，观察L-精氨酸对内皮素及组织氧分压的影响，动态变化及在创伤性休克治疗中的意义，探讨外源性L-精氨酸在创伤性休克治疗中的作用与机制。 四、休克复苏时应用选择性、非选择性内皮素受体拮抗剂，观察内皮素及组织氧分压的动态变化，进一步探讨内皮素受体拮抗剂在创伤性休克治疗中的意义。方法和结果 一、创伤性休克大鼠模型的建立及血浆内皮素和组织氧分压的动态变化 用25009铁轮于30cm高度击打sD大鼠双侧股骨中上段，造成粉碎性骨折、软组织损伤及出血，引发休克，建立创伤性休克动物模型，观察创伤前后血浆内皮素、动脉血气分析及骨骼肌、肝脏、小肠的组织氧分压的动态变化，监测血液动力学变化并记录存活时间。结果表明，该模型操作简单，易于控制，模型相对稳定并有一定的死亡率，是一种比较理想的急性动物实验模型。创伤休克后血浆内皮素浓度迅速升高，显著高于伤前水平，复苏7h浓度达到伤前水平的2.5倍左右;休克后动脉血气各项指标及组织氧分压较创伤前差异有显著性(尸<0.05)，休克后出现失代偿性酸中毒，肝脏及小肠的氧分压变化较骨骼肌更为显著 (P<0.01)。 二、内皮素拮抗剂对创伤性休克大鼠的影响 建立创伤性休克动物模型，随机分为对照组及创伤前、复苏时、复苏后3h用药组，用药组分别于各时间点应用咖啡酸Zoomg/kg，检测复苏后sh血浆内皮素及组织氧分压，观察休克模型存活时间。结果表明应用咖啡酸后各组于复苏5h血浆内皮素浓度均较对照组低差异有显著性(尸<0.05)，创伤前用药组复苏5h的组织氧分压及平均存活时间较对照组明显降低且有显著性(尸<0.05)，而复苏后3h用药组同对照组相比可明显改善组织氧分压，延长平均存活时间。三、卜精氨酸对创伤性休克大鼠的治疗作用建立创伤性休克动物模型，随机分为对照组和处理组，处理组复苏时应用L一精氨酸1，观察复苏后lh、3h、氧分压的动态变化，记录存活时间。结果表明， 一4-5h血浆内皮素及组织处理组于复苏后sh血浆内皮素浓度显著低于休克对照组(尸<0.05)，复苏后肝脏、小肠的组织氧分压较休克对照组升高并有显著性差异(尸<0.05)。处理组大鼠12h、24h存活率同休克对照组相比均有显著性差异。 四、选择性、非选择性内皮素受体拮抗剂对创伤性休克大鼠的影响 建立创伤性休克大鼠模型，随机分为休克组和休克十BQ一123组、休克+PD142893组，后两组于复苏的同时分别给予选择性ETA受体拮抗剂BQ一123及非选择性ET勺吧TB受体拮抗剂PD142893，观察复苏后lh、3h、5h血浆内皮素及组织氧分压的动态变化，监测血液动力学变化并记录存活时间。结果表明，‘休克十BQ一123组于复苏后1h、3h血浆内皮素浓度显著低于休克对照组(P<0.05)，复苏后肝脏、小肠的组织氧分压较休克组显著升高(尸<0.05)，其12h、24h存活率同休克组相比差异均有显著性(尸<0.05)。结论 一、创伤性休克时血浆内皮素显著升高，在早期对于维持血压有重要的意义，但在休克后期可能是造成死亡的重要原因;内脏器官氧分压的不可逆性降低，可能是休克后期不易复苏的关键因素。 二、早期应用咖啡酸拮抗内皮素反而使模型平均存活时间下降，而于休克后期应用咖啡酸拮抗内皮素可明显改善组织氧分压，延长动物存活时间。 三、外源性L一精氨酸可降低血浆内皮素浓度，改善内脏器官的组织氧分压，并能明显提高休克模型的存活率。 四、选择性ET