联合COX-2及EGFR抑制剂对肺癌放射增敏的实验研究

来源 :天津医科大学 | 被引量 : 4次 | 上传用户:xiyouyou
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目的:表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)及环氧化酶-2(Cyclooxygenase-2,COX-2)在肺癌的发生发展中有重要的作用,现在已有多种EGFR及COX-2抑制剂用于肺癌的单独靶向治疗或与放化疗的综合治疗。但是单一靶点的治疗疗效不能令人满意。本研究拟探讨联合应用EGFR及COX-2抑制剂对人肺腺癌A549细胞的放射增敏效应及其潜在机制。方法:体外培养人肺腺癌A549细胞,噻唑蓝(MTT)比色法检测不同浓度厄洛替尼和塞来昔布各自对人肺腺癌A549细胞的抑制作用,计算各自的IC50和IC20,选择其IC20药物浓度作为后续实验浓度。体外培养克隆形成实验检测厄洛替尼和塞来昔布联合或不联合放射线对人肺腺癌A549细胞的作用,计算其存活分数,绘制细胞存活曲线。流式细胞术检测细胞凋亡和细胞周期的变化;Western blots检测Akt、pAkt的表达;建立裸鼠移植瘤检测肿瘤生长延迟、增殖细胞比例等指标,以此探索两药联合放射增敏效应的潜在机制。结果:1.MTT结果显示厄洛替尼和塞来昔布对人肺腺癌A549细胞具有增殖抑制作用,呈剂量依赖性。厄洛替尼的IC50为(12.21±0.83)μmol/L、IC20约为(5.15±0.14)μmol/L;塞来昔布的IC50为(50.13±2.41)μmol/L、IC20约为(40.32±1.26)μmol/L。2.体外培养克隆形成实验分析显示,放疗+两药联用组的Dq、D0及SF2均明显低于单纯放疗组、放疗+塞来昔布组及放疗+厄洛替尼组;放疗+两药联用组SER为2.217,放疗+厄洛替尼组SER为1.503,放疗+塞来昔布组SER为1.299。两药联用的放射增敏效应明显高于各自单药的放射增敏效应,两药联用可以进一步提高放射增敏作用。3.流式细胞术检测细胞周期结果显示厄洛替尼和塞来昔布可以使细胞阻滞在G1/G0期;与放射线联合作用后,使S期细胞比例减少,两药合用作用更明显。检测凋亡结果显示塞来昔布和厄洛替尼均可以提高放射线诱导的凋亡,但两药联用可以使其凋亡率达到最高,提示两药联合作用可以进一步提高放射线诱导的凋亡。4.Western blot检测结果显示照射前后、药物作用前后及药物增敏照射后Akt在蛋白表达水平没有明显改变;塞来昔布和厄洛替尼均能抑制pAkt的表达,照射能够略提高pAkt蛋白的表达,与单纯照射组相比,塞来昔布或厄洛替尼联合照射组pAkt蛋白的表达减低,两药联用并联合照射组pAkt蛋白的表达达到最低。5.人肺腺癌A549裸鼠移植瘤实验显示联合处理组肿瘤生长延迟明显,空白对照组肿瘤直径从8mm长至16mm所需要的天数为24天,单纯放疗组为48天,两药联用组为38天,放疗+两药联用组为88天。两药联用的EF为2.08。结论:厄洛替尼和塞来昔布各自均有放射增敏作用,两药联合应用可以进一步提高放射效应。其机制涉及到使细胞周期中对放射线不敏感的S期细胞减少到最低,并进一步增强了放射线诱导的凋亡;且推测厄洛替尼和塞来昔布两药均可抑制PI3K/Akt信号转导途径为两者联用进一步提高放射线增敏作用的可能的机制之一。
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