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背景目的新生儿缺氧缺血性脑损伤（hypoxic-ischemic brain damage，HIBD）是围产期窒息缺氧所导致的脑缺氧缺血性损害，发病机制复杂，临床治疗也颇多争议。近年来，许多研究表明促红细胞生成素（Erythropoietin，EPO）不仅是一种造血生长因子，而且具有神经营养活性，在缺氧缺血时对中枢神经系统具有保护作用。本研究旨在探讨缺氧缺血脑损伤的发病机理和EPO干预后产生的变化及机制，从而为HIBD的治疗探索一条经济、有效的途径。方法（1）动物模型的制备：新生7d SD大鼠随机分成三组：假手术组、HIBD模型组、HIBD+EPO组。动物用乙醚麻醉后结扎并剪断其左颈总动脉，2小时后置37℃缺氧箱，充以8％氧+92％氮的混合气体1L／min维持2h。HIBD+EPO组存活大鼠在缺氧缺血后15min、24h、48h腹腔内注射EPO1000u／kg，HIBD组予等容积生理盐水。假手术组只游离左颈总动脉而不结扎，不进行缺氧处理。（2）术后第3天大鼠取材并处理：①称量法测定脑组织含水量，计数脑软化灶和脑组织病理切片HE染色；②免疫组化SABC法检测脑皮质和海马bcl-2蛋白表达。（3）术后于6h、24h、72h、120h大鼠取材并处理：①Fura-2／AM荧光分光光度法检测脑细胞胞内游离钙浓度；②用可见光分光光度法检测脑组织MDA、SOD和GSH-PX酶活力。（4）术后28天大鼠进行Morris水迷宫实验（定位航行实验和空间探索实验）测评海马学习记忆功能，HIBD后第34天，处死大鼠取脑，用称量法评估脑萎缩程度并切片行HE染色观察海马病理改变。结果1)观察大体标本重量及组织切片后，发现HIBD后第3天脑组织含水量增加，镜下缺血侧可见典型的梗死和出血，证明缺氧缺血模型制备成功；EPO治疗后其梗死灶范围明显较HIBD模型组小，出血减轻，提示EPO治疗能减轻新生大鼠HIBD早期病理改变。2)免疫组化结果示HIBD后第3天缺血侧皮层、海马CA1区Bcl-2蛋白表达量均为：HIBD+EPO组＞HIBD组＞假手术组，三者间比较有显著性差异，提示细胞凋亡参与缺氧缺血的病理过程，并且使用EPO治疗能提高缺氧脑细胞抵抗细胞凋亡的能力。3)Fura-2／AM法检测结果示：HIBD脑组织细胞内游离Ca2+含量显著升高，EPO治疗后较HIBD组降低，提示细胞内游离Ca2+超载参与缺氧缺血的病理过程，且EPO能减轻Ca2+超载损伤。4)可见光分光光度法检测结果示：HIBD后，脑组织脂质过氧化反应产物MDA含量显著升高，而具有抗氧化作用的SOD和GSH-PX活性显著降低，表明HIBD引起神经系统的氧化一抗氧化系统失衡，氧自由基大量产生，参与了HIBD的损伤；EPO治疗能降低MDA含量升高程度，并提高SOD和GSH-PX活性，提示EPO治疗能提高缺氧脑细胞抗氧化能力，减轻氧自由基损伤。5)Morris水迷宫定位航行实验结果示：5天平均逃逸潜伏期为HIBD组＞HIBD+EPO组＞假手术组，平均逃逸潜伏期在不同时段和不同实验组之间的差异有显著性；空间探索实验示：HIBD组站台周边区域Ⅰ搜索时间和搜索路程与HIBD+EPO组、假手术组间均有显著性差异，而HIBD+EPO组和假手术组间无差异，提示HIBD鼠学习记忆能力下降，EPO干预能减轻HIBD对海马学习记忆功能的损害。6)HIBD后第34天，大体标本重量及组织切片发现HIBD模型组多发生脑空洞、脑软化和脑萎缩等病理改变，进一步证实缺氧缺血模型制备是成功的；EPO治疗后能显著减轻脑萎缩程度，减少神经元缺失和空洞的形成，表明EPO治疗能减轻缺氧缺血远期病理改变。结论1．外源性EPO能减轻新生大鼠HIBD早期和远期病理改变，减轻HIBD病理生理损伤过程，表明EPO对HIBD损伤有保护作用。2．外源性EPO通过减轻缺氧缺血后氧自由基损伤，能提升机体的抗氧化能力，减轻神经细胞内Ca2+超载损伤，提高新生大鼠脑组织Bcl-2蛋白的表达从而抑制缺氧缺血后神经细胞的凋亡等途径减轻缺氧缺血后的脑损伤。3．外源性EPO干预可以提高海马的学习记忆功能，表明EPO干预能改善远期神经系统预后。