背景与目的：皮质发育障碍(cortical dysplasias, CD)是药物难治性癫痫最常见的病因之一。调查显示,采取手术治疗的难治性癫痫患者中,将近40%于术后病理诊断为皮质发育障碍。皮质发育障碍能直接导致癫痫或至少降低患者的癫痫阈值,但具体机制还有待研究。目前,已有多种动物模型成功模拟了人类皮质发育障碍的部分特征,包括自发性发作、组织异常和痫性放电等。卡莫司汀模型是其中较新的一种方法,通过于孕15-17天(E15-17d)孕鼠腹腔注射卡莫司汀(carmustine, BCNU)致仔鼠皮质发育障碍,制作简便。目前尚无该模型背景活体验证其癫痫易感性的可靠报道,于是我们引进了戊四唑(pentylenetetrazole, PTZ)静脉注射测定活体癫痫阈值实验。NKCC1和KCC2是近来研究得比较多的两种氯离子转运体,在多种背景的癫痫中发挥重要机制。NKCC1和KCC2的活动通过改变神经元细胞内氯离子浓度来影响GABA能神经元的活性,使之在正常生理活动中发挥兴奋性或抑制性作用。这两种转运体表达上或功能上的异常通过GABA能神经活动导致皮层或皮下组织兴奋性的失衡。然而,NKCC1和KCC2在皮质发育障碍的发生及其后癫痫易感性的发展中的影响尚不明确。研究方法：1建立皮质发育障碍大鼠模型：E16d天孕鼠腹腔注射卡莫司汀(15mg/m1)2进行行为学、病理形态学观察：POd(出生后第0天即出生当天)、P7d和P14d断头取脑,模型大鼠与正常大鼠大体标本对比,尼氏染色镜下病理形态学对比观察。3癫痫易感性验证：成年鼠模型组与对照组静脉PTZ微泵注射诱导癫痫发作,动态观察癫痫发作过程,记录各类型发作的PTZ阈值(mg/kg)。4 Western blot半定量测定模型组与对照组P1d、P7d、P21d天NKCC1和KCC2在皮质和海马部位的蛋白表达。结果：1模型鼠新生期存活率低,发育迟缓、体重减轻。2病理表现：模型组脑体积明显缩小,皮质萎缩。镜下可见模型鼠皮质变薄、层状结构紊乱、缺失,海马及胼胝体发育不全。海马CA1、CA2和CA3各区锥体神经元数量明显减少,锥体细胞排列稀疏紊乱。CA1区锥体细胞层变薄,出现断裂或排列紊乱的神经元细胞团。3 PTZ诱导癫痫阈值：与对照组大鼠比较,模型组大鼠类失神发作的PTZ阈值无明显改变,四肢抽动和全身性大发作阈值明显降低。4 BCNU诱导CD模型鼠P1d、P7d和P21d皮质和海马NKCC1蛋白表达上调,而KCC2表达下调。结论：1 BCNU腹腔注射是建立皮质发育障碍模型的可靠方法。2海马区的主要改变：海马发育不全(体积缩小)、神经元细胞大规模丢失和CA1区部分锥体细胞呈团状排列紊乱。3 BCNU诱导CD模型活体水平癫痫易感性升高。4 CTTs在皮质发育障碍模型的癫痫易感性增强中起重要作用。