【摘 要】
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肿瘤疫苗是肿瘤免疫治疗的重要手段,其中肿瘤抗原疫苗是采用肿瘤抗原激活免疫系统,引起针对这些抗原的细胞免疫反应。在前期的工作中,我们采用聚乙烯亚胺(PEI25kDa)作为抗原
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肿瘤疫苗是肿瘤免疫治疗的重要手段,其中肿瘤抗原疫苗是采用肿瘤抗原激活免疫系统,引起针对这些抗原的细胞免疫反应。在前期的工作中,我们采用聚乙烯亚胺(PEI25kDa)作为抗原疫苗载体,与蛋白抗原形成的复合物纳米粒子能够有效提高抗原交叉提呈效果,但由于其细胞毒性大,限制了进一步的应用。本论文采用低毒性的小分子量PEI,通过交联形成含有二硫键的可降解PEI,并以其为载体,制备了纳米疫苗进行研究。本文以鸡卵清白蛋白(ovalbumin,OVA)作为模型抗原,筛选一定的质量比条件,以使可降解PEI与OVA复合形成纳米粒子。通过光子激光粒度仪测定复合物纳米粒子的粒径和电势,在不同的质量比条件下,粒径分布范围在100nm到1500nm之间,电位在-16mv到20mv之间。透射电镜观察复合物纳米粒子的形貌为均匀分布的球形。通过SDS-PAGE凝胶电泳的方法检测复合物纳米粒子中OVA的结合率,在不同质量比的条件下,OVA的结合率在20%到60%之间。以小鼠骨髓源性的树突状细胞为抗原提呈细胞模型,以B3Z为靶细胞模型,考察了不同时间点时复合物纳米粒子在细胞内的内吞和分布情况,以及DC细胞对不同质量比的可降解PEI与OVA形成的复合物纳米粒子的抗原交叉提呈效果和复合物纳米粒子的细胞毒性。发现与PEI25kDa相比,一定质量比的可降解PEI能够提高抗原交叉提呈效果同时降低细胞毒性。随后,我们对可降解PEI、OVA和poly(I:C)形成的三元复合物纳米粒子做了初步的探究。poly(I:C)能够促进DC细胞的成熟,从而增强细胞免疫应答。因此我们将其应用于复合物纳米体系中,通过处方筛选,制备了不同质量比的可降解PEI、OVA和poly(I:C)三元复合物纳米粒子,同样对粒径、多分散系数、电势以及OVA的结合率进行考察,采用琼脂糖凝胶电泳考察了复合物纳米粒子中poly(I:C)的结合率。并通过微流控的方法对筛选出的处方进行优化。通过结合率考察,在可降解PEI、OVA、poly(I:C)复合物纳米粒子中,poly(I:C)的结合率很高,但在可降解PEI的浓度较低的情况下,OVA几乎没有结合,当质量比提高到在0.8:1:0.25以上时,复合物纳米粒中OVA有一定的结合。综上所述,本文利用小分子PEI交联形成可降解PEI,并以其为抗原疫苗载体结合蛋白制备复合物纳米粒子,该复合物纳米粒子能够促进DC细胞对抗原的内吞作用,和PEI-OVA复合物纳米粒子相比,能够进一步提高抗原交叉提呈效果。在此基础上,我们制备了含有免疫佐剂poly(I:C)的三元复合物纳米粒子,有望能够在促进DC细胞的成熟的同时促进更高的抗原交叉提呈效果,从而更好的激发特异性CD8+T淋巴细胞反应,为后续的实验打下基础。
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