神经生长因子(NGF)发现于上世纪五十年代,是第一个被发现具有促进神经元生长、存活和发育的神经营养因子,它还可以调控神经元细胞的增殖、分化和凋亡。NGF可以识别并激活两种受体传递信号,一种是高亲和力的TrkA受体,属于酪氨酸激酶家族；一种是低亲和力的p75受体。　　 已经有许多种属的NGF晶体结构和它分别与两个受体的复合物晶体结构被发表,但是从含量最丰富的来源之一-蛇毒中的NGF的结构还没有得到解析。在我们实验室刚解析的从中华眼镜蛇Naja naja atra的毒腺中提取的NGF的晶体结构中,我们十分意外地发现了一段明显的无分支的连续密度位于两个单体NGF分子结合面中的疏水通道中,分析该段密度与蛋白的相互作用特征,并结合质谱结果表明这段密度属于脂类分子。为了深入了解这一现象的生物学意义,我们随后对另一种富含NGF的腺体-小鼠颌下腺中天然提取的NGF进行了晶体生长,并解析结构。晶体结构显示,从小鼠颌下腺提取的NGF双体结合面疏水通道中并没有如同sNGF中那样的脂类分子。我们对mNGF与多种脂分子的结合能力进行了测试,有几种脂分子与NGF的结合表现出明显的阳性信号,其中包括lysoPS和PIP2。接下来,我们解析了mNGF与lysoPS复合物的晶体结构,同样,lysoPS位于NGF的疏水通道中。在复合物结构中,由41位到49位氨基酸组成的L2 loop的构象发生了很大的变化。在母体中,两个单体中的L2loop朝向双体接合面弯曲,呈现出“闭合”状态；在复合物结构中,它们相互远离,呈现出“开放”状态。　　 在以前的文献中报道,lysoPS与NGF同时出现可以刺激肥大细脱颗粒反应释放组胺,这个效应在NGF或者是lysoPS单独存在时都不能产生。研究表明,NGF还可以在多种免疫细胞中合成和分泌,说明NGF不仅在神经系中发挥着重要的作用,在免疫系统的微环境中也发挥着十分重要的作用。我们希望这些试验数据可以为揭示NGF与脂分子之间的结构与功能研究提供新的切入点,指导下一步的生化工作,帮助人们更好的理解NGF蛋白的复杂多功能性。　　 在本论文中的另一个部分是来源于曲霉菌的果糖氨基氧化酶(Fructosylamine oxidase,FAO)的晶体学研究。非酶促糖基化(glycation)是将还原性糖,比如果糖或者葡萄糖,与蛋白或者脂分子共价连接。这种反应在自然界中广泛存在,并且是一种损害生物分子功能的生物过程。FAO可以氧化这个过程产生的阿马多里产物的葡萄糖基团,释放出自由氨基和双氧水。有越来越多的研究表明,非酶促糖基化产物的积累与一些疾病和衰老相关或是它们的诱因,比如动脉硬化、糖尿病、关节炎和神经退行性疾病。我们对FAO蛋白行进了纯化和晶体生长,得到的晶体属于P3221空间群。晶体可以衍射到2.0埃,并利用MIR与MR相结合的方法解析了它的三维结构。在晶体结构中,我们发现了FAO的辅酶FAD和底物的西弗式碱结构。我们希望FAO的三维结构可以给药物设计提供新的信息。