论文部分内容阅读
肥胖症是一种复杂的代谢失调症,它影响着整个机体正常功能的实现,目前肥胖问题已越来越严重。肥胖在组织学上表现为脂肪组织的体积的增大和质量的增加,在细胞学上表现为脂肪细胞数量的增加和体积的增大,在分子学上肥胖又与机体内合成脂肪酸的脂肪酸合酶(FattyAcid Synthase,FAS,E.C.2.3.1.85)密切相关。
本文基于这些背景产生的防治肥胖症的一些靶点,如前脂肪细胞的凋亡、前脂肪细胞分化为脂肪细胞、FAS的活性抑制等,重点研宂了水果植物山竹中属于xanthones的α-倒捻子素对这些靶点的作用及作用机制,结果如下所述。研究发现α-倒捻子素可以剂量和时间依赖地抑制3T3-L1前脂肪细胞的增殖,IC50为20μM,同时它还可以使3T3-L1前脂肪细胞的细胞膜的磷脂酰丝氨酸外翻、细胞膜的通透性发生改变,细胞核浓缩致密,线粒体膜电位降低,诱导其早期细胞凋亡。该凋亡可被25μM、50μM和100μM的外源脂肪酸不同程度的补救,且与α-倒捻子素抑制细胞中的FAS相关.体外酶动力学研究发现,α-倒捻子素是FAS的一个强抑制剂,体外对FAS全反应抑制的IC50为5.54μM,无慢结合抑制作用,它对FAS的烯酰还原酶ER和β-酮酰还原酶KR所催化的反应抑制很弱,与FAS底物Ac-CoA呈现竞争性,与MaI-CoA呈现非竞争性。基于这些实验结果,我们推测α-倒捻子素可能科逆地较强作用在FAS的酮酰合成酶KS结构域上的饱和酰基(包括乙酰基)结合位点,而弱作用于转酰酶结构域MAT的乙酰基结合位点。此外,α-倒捻子素对脂肪细胞的脂滴具有抑制积累和促进分解的双重作用.与对照相比,6μM和12μMα-倒捻子素分别抑制大约20％和60％的脂滴积累,30μMα-倒捻子素可使约15％的脂滴被降解。研究还发现:与前脂肪细胞相比,成熟的脂肪细胞获得了抵抗α-倒捻子素诱导其凋亡的能力,具体的机制还需进一步的实验证明。最后,对山竹壳中提取的一系列化合物进行了体外抑制FAS的研究,IC50从1.24gM至1000μM以上不等,并基于化合物的官能团和取代基对这些化合物的活性与结构之间的关系进行了简单的分析,发现了如下规律:有苯环和羰基共轭系统的化合物对FAS的活性的抑制为有效抑制(强于EGCG)；xanthones母核化合物与二苯甲酮母核化合物在抑制FAS活性方面相近,化合物结构中两芳环之间的环结构不是必须的；两个共平面的芳环之间的距离要求并不严格；苯环上羟基取代会增强化合物对FAS的抑制；而甲氧基取代越多,则抑制FAS的能力越弱；羰基可能是抑制FAS活性所必需的；2-和或8-异戊烯基基团加强化合物抑制FAS的能力,5-异戊烯基基团取代影响不大。