该论文第一章对目前的各种化合物"类药性"评价方法进行了综述.现在的一些类药性评价规则采用的是和分子大小相关的描述符,所以它们虽然能够有效地将平均分子量较大的"类药性"数据库—MDDR(MACCS-ⅡDrug Data Report)和平均分子量较小的"非类药性"数据库-ACD区分开来,但是却无法有效地区分平均分子量相近的"类药性"数据库-CMC与ACD.在论文的第二章,我们采用一些能够消除分子大小影响的描述符,建立了一套新的类药性化学空间评价规则,能够正确地区分出各数据库的"类药性".这套化学空间判别规则能够快速地处理大量的数据,非常适合对大数据量的组合化学库及虚拟筛选库进行评价.结合自由能准确地表征了配体和受体的结合活性,因此是药物化学中最重要的概念之一.生物大分子结晶学和计算机技术的发展,使得精确地计算药物与受体的结合自由能成为可能.精确的自由能计算不仅能够在化学合成前确定哪一个分子的活性可能最好,而且还能为进一步的化学改造提供参考信息,在计算机辅助药物设计中起着关键的作用.论文第三章综述了各种自由能计算方法的发展和应用.乙酰胆碱酯酶是阿尔采末病的重要靶标,而吲哚哌啶化合物是一类较好的乙酰胆碱酯酶抑制剂.在第四章,我们在一个吲哚哌啶化合物和加利福尼亚电鳐乙酰胆碱酯酶的复合物X射线晶体结构的基础上,计算了一系列由上海药物所沈竞康教授组合成的吲哚哌啶化合物的相对结合自由能.乙酰胆碱酯酶有两个结合口袋:一个催化口袋和一个外周口袋.由于双拼化合物同时与两个口袋结合,具有更高的亲和性和选择性.在第五章,我们利用分子对接的方法研究了一系列双拼石杉碱乙化合物与乙酰胆碱酯酶的作用方式,发现双拼石杉碱乙与乙酰胆碱酯酶在催化口袋的作用方式和石杉碱乙分子类似,而在外周口袋的作用方式变化较大.