背景胃癌是一种消化系统恶性肿瘤,患者的早期检出率低,大多数在治疗时已经处于中晚期阶段,甚至不能手术治疗,从而选择化疗。化疗药物耐药性的出现经常导致化疗效果不佳,因此,不断研发新的抗癌药物是提高化疗成功率的重要措施。白黄菌素（alboflavomycins）是我们从放线菌株No.313（streptomyces alboflavus 313）发酵液中分离纯化出来的一些环六肽类化合物（包含NW-G01和742）,并以这些化合物为基础通过生物合成得到的二聚体。由于这些化合物与多数抗癌药物（如丝裂霉素和柔红霉素等）来源类似,可能具有抑制恶性肿瘤作用,因此,本研究将检测这些白黄菌素类化合物的抗癌活性。目的鉴定白黄菌素类化合物抑制SGC-7901胃癌细胞生长,诱导其凋亡的效果,同时检测白黄菌素类化合物对胃癌荷瘤小鼠体内肿瘤生长的调控作用,从而鉴定白黄菌素的抗癌活性,促进该类药物在胃癌临床治疗中应用,并反馈指导该类药物的结构优化。方法采用显微拍照技术以及结晶紫染色法初步筛选白黄菌素类化合物对SGC-7901胃癌细胞的杀伤效果。利用MTT实验检测白黄菌素类化合物对SGC-7901胃癌细胞的生长抑制作用,并计算其半数有效抑制浓度(IC₅₀)。利用annexin V-FITC和propidide iodide染色配合流式细胞术量化检测白黄菌素类化合物诱导的细胞凋亡。利用western blot技术检测蛋白表达水平。通过JC-1染色,流式术检测细胞膜电位的改变。利用裸鼠皮下注射胃癌细胞的方法构建荷瘤小鼠模型,并通过灌胃的方式进行动物给药处理,定期量取肿瘤体积,统计肿瘤生长的变化趋势。ELISA技术检测血液中AST、ALT和creatinine浓度。给药完成后宰杀小鼠,剥离裸鼠皮下肿瘤,拍照后称重,并利用TUNEL染色检测肿瘤组织中的细胞凋亡。HE染色检测裸鼠肝脏和肾脏组织的病理变化。结果显微拍照技术和结晶紫染色法筛选结果表明NW-G01在25μmol·L^-1时能够有效杀伤SGC-7901胃癌细胞,而723和NW-G01-Br活性较差,在60μmol·L^-1时才能够有效杀伤胃癌细胞。但是,NW-G01和723的二聚体1511与1433在0.5-2.0μmol·L^-1时就能够显著诱导细胞死亡,表明二聚体对胃癌细胞的抑制作用显著高于其对应的单体。同时,MTT实验结果发现NW-G01和723及它们的二聚体1511和1433能够剂量依赖地抑制胃癌细胞的生长,其中1511的抑制效果最为显著,其半数抑制浓度(IC₅₀)的范围是150-300 nmol·L^-1。相关机制研究发现NW-G01能够降低S期SGC-7901胃癌细胞的数量,且显著抑制SGC-7901细胞的克隆形成。同时,流式检测结果发现白黄菌素类化合物能够剂量依赖性地诱导SGC-7901胃癌细胞死亡,而Z-VAD-FMK（Z-VAD）能够显著抑制这种细胞死亡,且caspase 9、caspase 3及其底物PARP在此过程中发生了明显的剪切和活化。因此,白黄菌素了化合物诱导了caspase依赖的细胞凋亡。进一步的机制研究发现NW-G01能够降低胃癌细胞内线粒体的膜电位,促进线粒体内的细胞色素C释放到细胞质中,且过表达Bcl-2和Bcl-xL两种线粒体上的抗凋亡蛋白可以显著抑制白黄菌素类化合物诱导的细胞死亡,表明白黄菌素类化合物将线粒体凋亡信号通路活化,并诱导SGC-7901细胞的凋亡。此外,对荷瘤小鼠进行NW-G01和1511灌胃给药,可以剂量依赖性地抑制荷瘤小鼠皮下胃癌细胞的生长,其中1511的抑瘤效果较好,与阳性药物5-FU的抑瘤效果一致。同时,ELISA结果显示,1511没有引起明显的肝脏和肾脏毒性,而NW-G01在抑制肿瘤生长的同时诱发了显著的肝脏毒性。HE结果则表明1511在诱导肿瘤生长的同时没有引起明显的肝脏和肾脏组织损伤,而NW-G01则诱发明显的肝脏组织损伤。结论白黄菌素类化合物能够抑制SGC-7901胃癌细胞的生长,诱导凋亡,同时在荷瘤小鼠体内抑瘤效果明显。因此,白黄菌素类化合物在体内和体外实验中都具有抗癌活性。同时,白黄菌素类化合物中二聚体的抗癌活性和生物安全性都显著高于相应的单体化合物。因此,本研究结果不但鉴定了白黄菌素类化合的抗癌活性,并且揭示了其结构对抗癌活性的影响,不但促进了白黄菌素类化合物在胃癌临床治疗中的应用,同时将反馈指导白黄菌素类化合物的优化设计。