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本论文采用肝素化的聚乳酸与吗啉二酮苄酯(BMD)的共聚物作为心血管药物支架的可降解的涂层载体材料,它能够避免晚期血栓的发生,同时加入各种药物抑制再狭窄的发生。主要开展的工作有以下几点:
1)以高纯度的吗啉二酮苄酯和L-丙交酯为单体,制备了高分子量的吗啉二酮共聚物材料P(BMD-LLA)。同时通过调节引发剂的用量,可以控制共聚物材料的分子量。从静态接触角得知,吗啉二酮苄酯单体对聚乳酸有着非常明显的亲水性改善作用;
2)对Pd/C苄基脱保护反应的条件,作了非常深入的研究,得到了比较理想的催化剂用量和反应时间,同时发现共聚物的分子量对脱保护的顺利进行有着非常大的影响;
3)在有机溶剂中,以二环己基碳二亚胺(DCC)作为偶联剂,成功进行了肝素的溶液共价连接,得到了材料中肝素本体含量达到15%的肝素化共聚物。同时研究了肝素化材料的抗凝血性能,发现随着肝素含量的增加抗凝血性能有所增加,没有肝素化的材料的RTT只有5min,而进行肝素化之后,到达55min。TTT也从60s增加到170s。另外一方面,还对该材料进行了RGD多肽的接枝,实验结果表明,反应是可行的,但是有机溶剂的加入可能会影响反应的正常进行和RGD多肽的结构;
4)对具有不同分子量的P(BMD-LLA)在体外进行了吸水率,失重,分子量,以及结构变化的分析,同时对不同的降解体系也进行了研究,结果表明,酶对P(BMD-LLA)的失重有着非常明显的影响。降解实验还表明P(BMD-LLA)聚合物可以在3个月之内的降解过程中基本实现两种组份的同步降解。肝素体外释放实验表明共价接枝的肝素比共混的肝素释放慢很多,维持在7%左右的水平,而共混的肝素在10h中就很快释放完毕;肝素化后并没有对材料在PBS中的失重产生非常大的影响,与未肝素化的样品情况基本相同;
5)以肝素化的共聚物材料为载体材料,进行了药物支架的制作,从扫描电镜(SEM)图可以看出,支架表面光滑,扩张后无脱落,开裂。不同药物支架的体外释放规律结果发现,在药物含量较大的情况下,具有不同亲水性的材料对亲油性药物(如雷帕霉素)的释放影响是非常小的。三种不同的药物支架在释放初期都出现了突释的情况,10天之内基本释放完全。利用流式细胞的实验,结果表明,支架的涂层高分子能与细胞有很好的亲和性;
6)对涂层支架在PBS中作了降解研究,结果表明,经过1个月降解之后的支架表面涂层发生了明显的崩裂和脱落,失重达到25%。经过3个月之后,金属裸支架的金属纹理已经裸露出来,表面残留的材料也已经很少,失重达到75%;
7)又对药物涂层支架进行了动物实验,同时与裸金属支架进行对比,实验发现,三种药物支架的药物释放在1个月时已经基本完全,并且由于聚合物的降解,使肝素也释放完全,到3个月时已经完全降解。支架表面残留物质基本上是组织的残留。三种药物支架在组织中的残留情况基本相同。在1个月时组织可能有药物的残留;但是到了3个月,组织中基本没有残留任何的药物和聚合物。金属裸支架对组织附着力较差。对动物实验后的血管切片进行了研究,结果发现聚合物涂层支架具有良好的生物相容性,而且不会造成再狭窄。聚合物涂层支架的效果与裸支架相当,雷帕霉素药物支架的血管再狭窄明显下降,但是大黄素的效果不是很明显。