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当前,中国每年有3%的人死于恶性肿瘤,恶性肿瘤已然成为威胁人类健康的关键因素,因此进一步探究恶性肿瘤的发病机理对开发有效的临床治疗方案十分迫切。内质网应激是指细胞微环境受缺氧或营养缺失等某些因素干扰时,内质网生理功能发生紊乱从而导致蛋白错误折叠的现象。肿瘤细胞长期暴露于慢性缺血、缺氧等应激微环境中,从而常常处于内质网应激情况下。尽管如此,它们却仍能维持正常的生理功能和存活。这是由于大部分肿瘤细胞已进化出更强的应对内质网应激的能力,创造有利于自身存活的条件。通常情况下,内质网应激会启动ERAD(endoplasmic reticulum associated protein degradation,内质网相关蛋白降解),该反应可以帮助肿瘤细胞清除内质网错误折叠蛋白以维持自身存活,因此ERAD在肿瘤的发生发展中有着重要作用。但是目前关于ERAD的相关研究甚少,本研究旨在揭示调控ERAD的分子机制,进而为肿瘤的临床治疗提供新理论依据和新的靶点。本研究前期利用内质网应激阳性诱导药物TM、TG处理细胞,发现TRIM家族蛋白成员TRIM25(tripartite motif-containing protein25)是一个新型的内质网应激诱导蛋白。接下来,我们通过构建TRIM25稳定敲低细胞系,应用分子克隆、蛋白免疫印记和流式细胞术等方法进行实验,确认TRIM25与内质网应激的关系,并进一步探究TRIM25对ERAD调控作用及其分子机制。最后,通过裸鼠皮下瘤模型探究TRIM25对体内肿瘤生长的影响。我们的研究结果表明TRIM25是一种新型的内质网应激诱导蛋白,并且可以负反馈调节内质网应激。在内质网应激时,TRIM25通过调节Keap1/Nrf2信号通路间接调控ERAD反应:首先降低Keap1的蛋白稳定性,然后促进Nrf2入核,激活抗氧化通路,进而抑制细胞ROS水平上调并促进ERAD反应,ROS水平下调和ERAD反应增强共同促进肿瘤细胞的存活。此外,动物实验结果表明TRIM25敲低可以有效抑制体内肿瘤的生长。因此TRIM25是调控ERAD反应的重要蛋白,有望成为临床上肿瘤诊断及治疗的新靶点。