[背景]抑郁症(Major Depression Disorder,MDD)是一种常见的精神类疾病,临床上以情绪低落、快感缺失、精力下降、意志力减退为特征,伴认知和行为受损。抑郁症常有高发病率、高致残率和高复发率表现,给患者本人、家庭和社会都造成巨大负担。抑郁症至今病因不明,目前认为是遗传、环境和社会心理因素等多方面交互作用结果。与甲基化模式密切相关的亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因的单核苷酸多态性rs1801133与抑郁症发病机制关系一直是研究热点之一。本文将研究首发抑郁症患者皮质皮层厚度和皮层下灰质结构体积与rs1801133位点的关系,来探索MTHFR基因多态性对MDD患者大脑结构的潜在影响。[方法]首先,从2016年至2018年我们在昆明医科大学第一附属医院精神科门诊筛选出符合入组标准的未治疗首发成年MDD患者,在健康管理中心招募符合入组标准的健康对照组(HC)。所有受试者进行一般人口学资料调查、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、汉密尔顿焦虑量表(HAMA)评估并签署了知情同意书。留取所有受试者静脉血送至北京华大生物公司以检测MTHFR单核苷酸多态性rs1801133基因型。最后,每个受试者都进行了三维结构磁共振成像的数据采集工作。我们用FreeSurfer软件采用基于皮层的形态学测量法分割大脑皮质表面,生成每侧大脑半球34个脑区,全脑皮质共68个脑区的皮层厚度值。提取每侧大脑半球皮层下7个灰质结构,共14个皮层下结构体积测量值。人口学和一般临床资料分析以及MTHFR C677T基因型分析中,计量资料用t检验,计数资料用χ2检验(显著性水准α=0.05,双侧检验)。用一般线性模型的多元协方差分别分析了抑郁症主效应、C677T基因的主效应和疾病×基因交互效应脑区(纳入协变量有年龄、性别、教育年限、估测的总颅脑体积(eTIV),显著性水准α=0.05,双侧检验)。对多元协方差分析中各效应有统计学差异的脑区再进行事后两两比较(Bonferroni校正法,本研究设置显著性水准α疾病=0.01,α基因=0.05,α疾病×基因=0.05,双侧检验)。为了研究MTHFR C677T基因对抑郁症大脑灰质结构,如皮层厚度和皮层下结构体积的具体作用,我们将疾病×基因交互效应中有统计学意义的脑区作为感兴趣区(ROIs)。采用单因素协方差分别比较了 MDD组内、HC组内不同基因型分组(CC vs.CT+TT)在ROIs脑区的皮层厚度/皮层下灰质体积值(纳入协变量同上,显著性水准α=0.05,双侧检验)。然后,我们分析了相同基因型的MDD组和HC组在ROIs脑区的皮层厚度/皮层下灰质体积值的比较来验证上述结果。此外,我们采用了偏相关分析(协变量为年龄、性别、教育年限、eTIV和C677T基因型,显著性水准α=0.05,双侧检验)来研究ROIs脑区的皮层厚度/皮层下灰质体积值与MDD患者的疾病临床状态的关系,临床状态指标包括病程、HAMD-17项和HAMA量表评分。[结果](1)我们研究中纳入符合标准的130例MDD患者和103例健康受试者。剔除头动图像质量差和大脑结构明显异常者5名后,我们最终纳入研究组的MDD患者127例,HC受试者101例。MTHFR C677T基因型分组:C等位基因纯合子受试者79例,T等位基因携带者(CT+TT)149例。(2)MTHFR C677T基因结果分析:在MDD组和HC组中MTHFRC677T基因Hardy-Weinberg遗传平衡吻合度符合遗传平衡。MDD组和HC组之间的C677T位点的C等位基因vs.T等位基因、不同基因型(CC,CT和TT)以及基因型分组(CC vs.CT+TT)的分布均无显著性意义。基因型分组之间的性别、年龄有统计学差异(T等位基因携带者中男性更多(χ2=10.792,P=0.001),年龄更小(t=-2.384,P=0.018)),而教育年限、eTIV,HAMD和HAMA量表评分均无显著性差异。MDD组内CC vs.TT+CT基因分组间的病程和量表得分也无显著性差异。(3)抑郁症和MTHFRC677T对全脑皮质厚度的作用:疾病的主效应:在左侧额中回尾部(F=4.181,P=0.042)、右侧顶下小叶(F=4.442,P=0.036)、颞下回(F=5.343,P=0.022)、中央后回(F=4.057,P=0.045)、眶额叶外侧(F=5.818,P=0.017)的皮层厚度有统计学意义。上述脑区经多重校正后均未达到显著性意义。MTHFR C677T位点基因主效应:CC纯合子组在两侧大脑半球的前扣带回尾部(左侧:F=6.933,P=0.009;右侧:F=5.663,P=0.018)、左侧前扣带回喙侧(F=4.090,P=0.044)、额极(F=4.099,P=0.044)和右侧缘上回(F=4.425,P=0.037)皮层厚度大于T携带者组,而在左右两侧大脑半球的距状裂旁(左侧:F=6.565,P=0.011;右侧:F=4.961,P=0.027)、左侧楔叶(F=6.646,P=0.011)皮层厚度小于T携带者组。疾病X基因的交互效应:在左侧大脑半球的前扣带回尾部(F=6.926,P=0.009)、扣带回峡部(F=10.257,P=0.002)、眶额叶内侧(F=6.457,P=0.012)、后扣带回(F=4.751,P=0.030)和右侧大脑半球的眶额叶外侧(F=6.452,P=0.012)的皮层厚度方面有交互效应。其中,左侧前扣带回尾部在基因型主效应和疾病X基因的交互效应都有显著性意义,而眶额叶外侧在诊断主效应和交互效应也都具有显著性意义。ROIs脑区相关分析:与MDD组C等位基因纯合子相比,MDD组的T等位基因携带者的左侧前扣带回尾部(F=15.132,P<0.001)、扣带回峡部(F=8.257,P=0.005)、眶额叶内侧(F=5.103,P=0.026)、后扣带回(F=6.249,P=0.014)皮层厚度更薄,而右侧眶额叶外侧(F=3.726,P=0.056)皮层厚度无统计学差异;另一方面,HC组的C等位基因纯合子与T等位基因携带者在ROIs脑区皮层厚度相比均无统计学意义。进一步分析显示,在CC纯合子组方面,抑郁症组的右侧眶额叶外侧(F=15.127,P<0.001)皮层厚度大于健康对照组,其余ROIs脑区皮层厚度值无统计学差异;在T携带者组方面,抑郁症组患者的左侧前扣带回尾部(F=8.356,P=0.004)、扣带回峡部(F=4.444,P=0.037)、眶额叶内侧(F=5.968,P=0.016)、后扣带回(F=4.031,P=0.047)皮层厚度小于健康对照组,而在右侧眶额叶外侧皮层厚度差异无显著性意义。此外,我们未发现在MDD组中ROIs脑区皮层厚度值与病程、HAMD和HAMA评分有统计学意义的直线相关关系。(4)抑郁症和MTHFR C677T对皮层下结构体积的作用疾病的主效应:MDD组的左侧杏仁核(F=5.130,P=0.024)、伏隔核(F=14.986,P<0.001)体积小于HC组,仅左侧伏隔核达到显著性水准。MTHFR C677T位点基因主效应:未发现两基因型分组的皮层下灰质结构体积值有显著性差异。疾病X基因在皮层下灰质体积的交互效应:抑郁症×基因型在左侧壳核的体积有交互效应趋势(F=3.872,P=0.050)。ROIs脑区相关分析:我们也将左侧壳核作为ROIs脑区之一。左侧壳核体积在MDD组和HC组内不同基因型分组(CC vs.CT+TT)之间以及在MDD组T携带者与HC组T携带者之间均无统计学差异,但在MDD组的C纯合子中小于HC组的C纯合子。此外,我们也没有发现MDD组的左侧壳核体积值与病程、HAMD和HAMA评分有统计学意义的直线相关关系。[结论](1)MDD组和HC组的MTHFRC677T位点的等位基因、基因型分布和基因型分组均无差异。与HC组相比,MDD组的左侧伏隔核体积减小。(2)与CC基因组相比,T携带者组在两侧的前扣带回尾部、左侧前扣带回喙侧、左侧额极、右侧前扣带回尾部、右侧缘上回皮层厚度变薄,在左侧楔叶、左右两侧距状裂旁的皮层厚度增大;基因型分组之间的皮层下灰质体积无差别。(3)MTHFR 677T等位基因是使MDD组左侧前扣带回尾部、左侧扣带回峡部、左侧眶额叶内侧、左侧后扣带的皮层厚度减小的风险因素,MTHFRCC基因型是使MDD组右侧眶额叶外侧脑区的皮层厚度增加的因素。另外,MTHFR CC基因型有使MDD患者的左侧壳核体积减小的倾向。左侧前扣带回尾部和右侧眶额叶外侧是C677T影响抑郁症相关的大脑灰质结构的主要脑区。(4)抑郁症和MTHFRC677T交互效应主要在前额叶皮质、扣带回、壳核脑区,可能通过影响这些涉及情绪处理和调节的LCSPT组成成分的皮层厚度/体积而参与情绪障碍的病理机制。