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奥拉西坦(oxiracetam)是一种环γ-氨基丁酸类促智药，作用于谷氨酸盐促代谢受体，防止谷氨酸所致的神经毒性。还可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇合成，提高大脑对葡萄糖和氧的利用及三磷酸腺苷/二磷酸腺苷的比值，使大脑中核酸和蛋白质的合成增加。研究显示，奥拉西坦能够很好的改善记忆和学习功能，临床常用于老年痴呆、多梗死性痴呆及脑外伤、脑神经症等疾病的治疗。 目前，奥拉西坦的药理作用和安全性已经得到确认，但是其药代动力学研究较少。我们已经研究了肝微粒体酶CYP3A4和CYP2C19对奥拉西坦代谢的影响，以及奥拉西坦对肝微粒体酶CYP3A4和CYP2C19底物代谢的影响。本实验分为两部分:通过奥拉西坦与肝微粒体酶CYP2C9抑制剂胺碘酮合用前后的药代动力学的改变情况，探究奥拉西坦是否经肝药酶CYP2C9进行代谢，是否是肝药酶CYP2C9的底物，肝功能是否影响其代谢，进而确定肝功能异常患者能否安全服用;通过CYP2C9酶的特异性探针药物甲苯磺丁脲与奥拉西坦合用前后的药代动力学的改变情况，探讨奥拉西坦对肝微粒体酶CYP2C9是否产生影响，进而确定经CYP2C9代谢的药物与本品合用的安全性。 第一部分、奥拉西坦大鼠体内药动学及肝微粒体酶CYP2C9对其代谢的影响 目的:考察奥拉西坦大鼠体内药动学及肝微粒体酶CYP2C9抑制剂胺碘酮对其代谢的的影响。 方法:色谱柱:Diamonsil C18色谱柱（250 mm×4.6 mm，5μm）;检测器:Waters486 UV监测器;流动相:乙腈-水(3.1∶96.9，V/V);流速:0.8 mL/min;检测波长:210 nm;柱温:40℃;进样量:20μL;内标:阿昔洛韦。 将大鼠随机分为对照组和实验组，每组18只，实验组每天灌胃胺碘酮灌胃液20 mg/kg，对照组每天灌胃等量蒸馏水，每天2次，连续30d。第31天，每只大鼠单次灌胃奥拉西坦灌胃液200 mg/kg，并于给药后眼内眦取血。血浆样品处理后用高效液相色谱法测定，采用DAS2.1.1药动学软件拟合药动学参数，并用SPSS13.1统计学软件对两组大鼠的药动学参数进行比较。 结果:对照组与实验组主要药动学参数:AUC0-12h分别为（270.98±69.45）mg·h/L和（233.77±46.10）mg·h/L;AUC0-∞分别为（289.42±75.97）mg·h/L和（248.94±50.38）mg·h/L; t1/2分别为（2.96±0.88）h和（3.00±0.61）h;Tmax分别为（1.83±0.38）h和（1.72±0.26）h;CL分别为(0.74±0.20)L/(h·kg)和（0.83±0.16）L/(h·kg);V分别为（3.20±1.49）L和（3.60±1.01）L;Cmax分别为（66.66±13.80）mg/L和（62.72±10.93）mg/L，二组间无显著性差异(P＞0.05)。 结论:CYP2C9抑制剂胺碘酮对奥拉西坦大鼠体内药动学无显著性影响，奥拉西坦不是肝微粒体酶CYP2C9的底物。 第二部分、奥拉西坦对肝微粒体酶CYP2C9活性的影响 目的:考察奥拉西坦对大鼠体内肝微粒体酶CYP2C9活性的影响。 方法:色谱条件:色谱柱:Diamonsil C18色谱柱（250mm×4.6mm，5μm）;检测器:Waters486 UV监测器;检测波长:230nm;柱温:30℃;流动相:乙腈-水-冰醋酸-三乙胺(45∶55∶0.4∶0.5，V/V/V/V);流速:1.0mL/min;进样量:20μL;内标:卡马西平。 将大鼠随机分为对照组和实验组，每组18只，实验组每天灌胃奥拉西坦灌胃液80mg/kg，对照组每天灌胃等量蒸馏水，每天2次，连续7d。第8天，每只大鼠单次灌胃给予甲苯磺丁脲灌胃液50 mg/kg，并于给药后眼内眦取血，血浆样品处理后用高效液相色谱法测定，采用DAS2.1.1药动学软件拟合药动学参数，并用SPSS13.1统计学软件对两组大鼠的药动学参数进行比较。 结果:对照组与实验组主要药动学参数:AUC0-24h分别为（1113.01±264.32）mg·h/L和（1120.14±208.91）mg·h/L，AUC0-∞分别为（1215.40±444.55）mg·h/L和（1253.05±256.65）mg·h/L，t1/2分别为（5.45±1.98）h和（6.54±1.45）h，Tmax分别为（1.15±0.64）h和（1.51±0.72）h，CL分别为（0.08±0.03）L/（h·kg）和（0.08±0.02）L/(h·kg)，V分别为（0.77±0.32）L和（0.91±0.40）L，Cmax分别为（169.12±58.14）mg/L和（146.19±49.44）mg/L，二组间无显著性差异(P＞0.05)。 结论:合用奥拉西坦前后，甲苯磺丁脲在大鼠体内的药动学参数无显著性变化，奥拉西坦不影响甲苯磺丁脲的代谢，进而推断奥拉西坦对肝微粒体酶CYP2C9的活性没有影响。