背景和目的：运动训练可以引起心脏重塑，耐力运动对于正常和病理性肥厚的心脏具有保护和修复作用，大强度运动能诱发临床症状不明显的相对缺血/再灌注损伤，运动所产生的双重效应内在的生理、病理机制成为近年来的研究热点。运动训练引起的心脏重塑包括心肌细胞肥大、细胞外基质及其脉管系统重塑，临床研究表明心脏重塑是导致心血管疾病发生率和死亡率显著升高的独立危险因素，运动训练诱发心脏代偿性与病理性重塑之间的区别尚未明确。近年的研究发现心肌肌丝降解、炎性细胞因子、基质金属蛋白酶家族的活化可能参与了心脏结构和功能重塑的生理、病理过程。血清学指标cTnI、TNF α、MMP 2也是检测心肌损伤、重塑生化标志物，具有敏感性和特异性，其血清浓度可以预示病理进程以及预后。从整体及分子水平阐明心脏的损伤和重塑的相关关系，了解急性、慢性运动对心功能变化、心脏保护及重塑的生理病理机制具有重要意义。在运动医学实践中，将心肌损伤、纤维化的血清学指标与超声心动图无创检测仪器联合起来用于高危运动人群的监测，有助于客观地预测罹患心脏疾病的风险。本研究采取药物和不同强度运动干预建立实验模型，对比急性、慢性大强度运动和慢性中等强度、大强度运动对心脏损伤及重塑的影响；中等强度耐力训练后以注射药物造成相对缺血损伤、异丙肾上腺素诱导产生心脏肥厚动物模型并进行运动干预，研究运动锻炼对急性缺血性损伤后心肌的保护作用和运动改善病理性重塑心脏的转归作用及其机制，以及探索可代表损伤、重塑的血清标志物作为监测生理病理进程、辅助早期诊断的血清学指标及方法。 材料与方法：本研究分为以下四个部分： 第一部分急、慢性大强度运动对心脏损伤及重塑的影响 　　本实验采用急性、慢性大强度运动方式，探讨大强度运动对血清心肌肌钙蛋白I浓度的影响，以及大强度运动对心肌细胞外基质重塑与心肌损伤的影响。大鼠进行每周6天、每天120min负重8％的游泳运动，共6周，第6周末进行一次性负重8％的力竭运动，24小时后取材，急性运动组第6周末以同样方式处理。安静组常规饲养，与其它组同期取材。六周大强度运动后心重指数升高，超过临界值，急、慢性大强度运动后血清cTnI浓度显著上升，伴随μ CalpainmRNA表达、Caspase3活性增加(P<0.001)，血清cTnI与μCalpain存在显著相关性(P<0.01)，但两个运动组之间血清cTnI水平、μCalpainmRNA表达没有显著差异。提示大强度运动产生的氧化应激反应引起细胞内钙超载，可能会激活μCalpain引起cTnI降解，Caspase 3酶活性增加启动凋亡信号途径。运动组血清MMP 2水平显著升高(P<0.05)，具有组间差异提示MMP 2活性具有时间累积效应。血清MMP 2与cTnI水平存在显著相关性(P<0.01)。血清cTnI与抗氧化酶SOD呈显著负相关性。血清cTnI与MDA含量呈正相关，存在显著相关性(P<0.01)。结果表明大强度运动后血清cTnI浓度变化与μ CalpainmRNA表达、MMP 2、Caspase 3、抗氧化系统指标关系密切，可能是大强度训练使细胞内损伤与重塑之间的信号转导途径产生复杂的交互效应。 第二部分中等强度耐力运动对心脏相对缺血性损伤及重塑的保护作用 　　本实验采用6周耐力训练后注射大剂量异丙肾上腺素，第三天注射后即刻观察血流动力学变化等指标并取材。注射异丙肾上腺素后两个药物组的大鼠心电图J点偏移(P<0.001)。中等强度耐力训练可以显著提高LVSP(P<0.001)；缺血损伤后运动组的LVSP高于安静对照组(P<0.05)，缺血损伤后运动组心脏LVEDP显著低于安静对照组(P<0.05)，而-dp/dtmax比安静对照组显著增加(P<0.05)。提示运动干预可以促进左心室的功能恢复。组织切片结果证实，血清cTnI水平反映心肌存在一定程度损伤。耐力运动对心肌抗异丙肾上腺素损伤具有良好的作用，可减缓cTnI降解(P<0.05)，血清LDH活性变化趋势相同。药物损伤促使血清MMP 2水平显著升高(P<0.001)，但运动干预对损伤后MMP 2活性没有预处理效应(P>0.05)。运动后血清cTnI与MMP 2、TNF a存在显著正相关性(P<0.001)，血清MMP 2水平与TNF a水平呈显著正相关(P<0.05)。凋亡关键酶Caspase3蛋白表达与心肌细胞调亡率的变化趋势相似，提示运动干预具有下调Caspase 3蛋白表达的作用，Caspase 3参与的心肌细胞凋亡率下降是运动干预对抗缺血的机制之一。结果表明耐力运动可以对拮抗异丙肾上腺素引起的心肌细胞损伤，对促进心功能恢复具有良好的作用。 　　第三部分中等强度耐力运动对减缓病理性心脏损伤及重塑作用的研究 　　本实验通过注射异丙肾上腺素造模，经超声心动图检查证实病理性肥厚心脏动物模型建立，然后进行4周中等强度耐力训练，训练程序同第二部分。病理性肥厚组心脏损伤分级及血清cTnI、LDH水平一致。从影像学指标分析，运动后肥厚组大鼠的IVSd显著升高(P<0.05)。运动训练可以增强假手术组大鼠的LNPWd(P<0.05)，运动组的EF显著高于安静对照组(P<0.05)，病理性肥厚组大鼠的E/F显著低于假手术对照组(P<0.001)，提示运动可以提高病理性肥厚组大鼠的左心室射血分数(P<0.05)，运动对E/A比值的影响没有显著性(P>0.05)。血清cTnI和MMP 2与LVEDd、IVSd、LVPWd、LVPWs、IVSs存在显著正相关性，与EF、LVDs存在负相关，与LVFS等变化无关。中等强度耐力训练可以增加血清MMP 2水平(P<0.001)；虽然在第二部分的研究结果显示运动干预后进行药物缺血损伤对MMP 2活性的调节作用不明显，但本部分研究表明，在异丙肾上腺素引起的心脏病理性重塑过程中，病理性肥厚组的MMP 2活性上升，耐力运动具有下调MMP2活性的作用(P<0.05)。运动可以有效减轻TNF α的毒性作用(P<0.001)，血清cTnI和TNF α、MMP 2存在相关性，与第二部分研究结果一致。运动训练可以使正常大鼠心肌CaN蛋白的表达增加(P<0.001)，病理性肥厚组大鼠心肌组织中CaN蛋白表达显著升高(P<0.001)，运动训练可以显著降低病理性肥厚大鼠心肌组织中CaN蛋白表达(P<0.05)。血清cTnI与抗氧化酶SOD、CAT活性均呈显著负相关性，而与CaN活性、CaN蛋白表达、MDA含量呈正相关(P<0.001)。提示运动减缓异丙肾上腺素引起的心肌肥厚的机制可能是通过清除氧自由基产生的代谢产物、提高抗氧化酶活性、调节心肌重塑相关酶活性实现。 第四部分长期运动对心脏损伤及重塑相关因素作用的对比研究 　　本实验采用长期中等强度耐力运动与大强度运动的干预方式，对比长期运动训练对运动性和病理性心脏重塑因素的作用及相关性，训练程序参照第一、二部分。长期运动训练能促使运动组的心重指数显著高于安静对照组(P<0.001)，血清cTnI水平变化与运动强度有关。从病理学切片可见，电镜结果与第二部分结果基本一致。超声心动图结果表明六周大强度运动组LVPWd显著高于中等强度运动组(P<0.05)，长期运动促进运动组大鼠心肌LVPWs显著增加(P<0.05)，六周大强度运动组大鼠心肌IVSd、LNEDd与六周中等强度运动组相近，两组的LNDs均低于安静对照组，但是没有显著性(P>0.05)。中等强度运动组大鼠的EF、LVFS都显著高于安静对照组(P<0.05)。六周大强度运动组大鼠血清cTnI水平、CaN活性显著高于安静对照组，心肌组织Ca2+-ATP酶活性显著低于安静对照组(P<0.001)，但六周中等强度运动对大鼠心肌组织Ca2+-ATP酶活性没有显著影响(P>0.05)。血清cTnI与Ca2+-ATP酶活性存在不显著的负相关(P>0.05)、与CaN活性存在显著正相关(P<0.001)。六周中等强度运动后血清MMP 2显著升高(P<0.05)，但血清MMP 2及心肌组织CaN活性显著低于大强度运动组(P<0.05)，而心肌组织羟脯氨酸、心肌胶原蛋白含量显著低于六周大强度运动组(P<0.05)。结果表明长期运动能促进血清MMP 2活性，运动强度高低决定血清纤维化酶的水平，与心肌细胞外基质的重建有关。 研究结论：在生理、病理情况下运动及药物损伤引起的血清cTnI浓度变化能反映心肌损伤。运动可抗心肌损伤及减缓损伤引起的心脏重塑发展进程，其机制均与运动对钙蛋白酶、凋亡酶、氧化应激、钙调神经磷酸酶和钙超载的信号通路有关。血清cTnI和MMP 2水平与超声心动图若干指标有良好相关性，可以反映心脏重塑的生理、病理进程中心脏结构的异常情况。组织病理学结果证明，运动引起的cTnI、TNF α浓度升高可以反映心脏存在微小损伤，MMP 2活性增加表明心脏存在基质重建，而且心脏损伤与重塑的细胞内信号转导途径之间可能存在复杂的交互效应。本研究结果表明运动锻炼具有促进心脏功能恢复、预处理和抗炎作用，有助于减缓损伤引起的心脏重塑发展进程，开展心血管疾病的运动疗法具有积极的应用价值。血清学指标结合超声心动图等无创检测技术可能具备运动后辅助诊断价值，可适用于运动引起的健康风险评价。将血清学指标与影像学技术联合用于高危运动人群的监测，在预测运动性心肌损伤和重塑的预后方面有广泛的应用前景。同时，本研究采用的模型及结果可为人体的应用研究提供参考依据。