趋化因子受体是艾滋病病毒进入人体细胞重要的辅助受体,在病毒感染的最初阶段,CCR5是主要的辅助受体,研究发现CCR5基因的A32突变可以产生一个无辅助受体功能的蛋白质,拥有A32的纯合子的个体可以抵抗HIV-1,的感染,而这样的A32突变对机体正常生理机能没有产生不良影响,以上两个结果对研究抗HIV药物产生了重要的指导作用,因此CCR5成为抗HIV-1.药物设计中的新靶点。目前研究较好的临床候选药物分子有TAK652、TAK220、UK-427857、SCH-D、GW-873140等。　　 本文通过分析这些活性CCR5拮抗剂的分子结构,总结得到了其药效团模式,选取关键的结构元素,如不同结构的胺砌块、第一个脂溶性区域取代结构以及中间连接基团三个方面分别进行了考察研究。　　 首先建立三个药效团片段的合成路线,根据总结第二脂溶性基团为杂环和芳杂环取代基对化合物的体内代谢稳定性质有利,因此尝试在苯环上引入氮原子为吡啶环降低其所在杂环部分官能团的脂溶性；建立可靠的合成方法制备了不同构型的吡啶并1,2,3-三氮唑、吡啶并咪唑以及1,2,4-三氮唑衍生物等杂环取代托烷或哌啶砌块；建立了用于构建1,3-丙二胺核心骨架的重要片断β-芳基氨基醛的合成方法。　　 在完成结构砌块的合成后,我们设计了利用Evans手性辅基来构建新的手性(S)-a-芳基-γ-氨基羧酸酰胺/酯核心结构的合成路线,并优化化学选择性条件,有效地建立了两条可行的合成路线,可简捷方便地合成结构类型多样的化合物。　　 生物活性评估显示其中两个化合物具有较好的CCR5拮抗活性,其中化合物126为强效CCR5拮抗剂,IC50=14nM(阳性对照药TD-0235其IC50为3nM),其核心结构a-芳基-γ-氨基羧酸酰胺/酯具有区别于目前文献报道的CCR5拮抗剂的结构特征,而且分子组成满足药效团模式要求:第一脂溶性区域具有苯环或对氟苯环的双芳香环结构；分子另一端为低脂溶性的杂环exo-吡啶并咪唑取代托烷结构,托烷碱性叔胺氮原子构建了一个碱性中心；具有柔性的3个碳链长度的中间连接键将两部分主要结构连接在一起。分子结构具有很强的类药性特征,分子量为511,结构中具有一个酰胺键,一个卤素氟原子取代在苯环的对位,结构中只有一个手性中心；分子结构中具有3-4可改造位点,可进行优化研究。因此我们将其确定为进一步研究的先导化合物,进行了初步的改造。　　 初步结构改造包括杂环取代基替换,我们建立有效的合成方法,围绕a-芳基-γ-氨基羧酸酰胺的羰基官能团的衍生合成了酰胺的生物电子等排体酯的结构,以及相应的醇,并进一步衍生为醚和酯等结构,对官能团衍生的结构多样的分子进行初步探索,以进一步提高活性,发展新结构的强效CCR5拮抗剂。