本文选择临床上用于治疗心绞痛的单硝酸异山梨酯(5-ISMN)作为水溶性模型药物，设计制备了一种双相释药的时控脉冲缓释片。根据心绞痛常在临晨发作的特点，将此制剂设计成临睡前服用而次日凌晨达到最佳有效血药浓度，以满足临床需要。　　 采用HPLC法，建立了5-ISMN制剂的含量、有关物质和体外释放度的测定方法。采用GC法，建立了Beagle犬体内5-ISMN血药浓度的测定方法，提取回收率为78.19±3.77％以上。处方前研究结果表明，5-ISMN为水易溶性药物，且在胃肠道吸收良好，适合制备成长效缓释制剂。　　 本制剂工艺研究分为三部分：缓释微丸制备、微丸压片和片芯包衣。第一部分采用流化床包衣法制备了5-ISMN缓释微丸。通过缓释微丸释放行为来筛选缓释包衣处方。处方单因素考察结果表明缓释微丸包衣增重对药物释放具有显著性影响。第二部分是微丸压片，即采用缓释微丸、速释药物粉末和填充剂混合后直接压片。采用单因素实验考察了崩解剂种类、崩解剂用量、渗透压促进剂种类和压片压力对药物释放的影响，结果表明崩解剂用量对药物释放具有显著性影响；此外，还采用近红外光谱技术评价了微丸与辅料的混合均匀性。第三部分是片芯上包上半透性控释衣。考察了片剂包衣增重、乳糖和PEG6000对药物释放的影响。单因素考察结果表明片剂包衣增重对药物释放具有显著性影响。　　 随后，在单因素实验结果的基础上，采用Box-Behnken实验设计进行处方设计，并用人工神经网络方法进行了优化，最优处方为：片剂包衣增重(X1)为4.1％、缓释微丸包衣增重(X2)为14.1％和崩解剂用量(X3)为29.8％。体外释放结果表明人工神经网络拟合出的释药曲线和实验得到的释药曲线相似，并从时滞和药物释放两方面分别对5-ISMN时控脉冲缓释片的释药机理进行了初步的探讨。　　 最后，采用平行对照给药方案对5-ISMN时控脉冲缓释片(受试制剂)和自制口服液(参比制剂)进行了Beagle犬体内药动学考察，结果表明，体内释药时滞为3.98 h，AUC0→为1431.021μg·h·L-1，相对生物利用度为50.35％，在体内具有明显的脉冲双相释药特征。　　 综上所述，制备的5-ISMN时控脉冲缓释片具有良好的体外和体内脉冲双相释药特征，有望开发成适合临床治疗特殊需要的制剂。