Alzheimer病(AD)是一种进行性的精神衰退的疾病.AD有二个明显的病理特征,即老年斑和神经原纤维的缠结(FNTs),迄今,对NFTs的成因尚未阐明.研究发现,NFTs是由配对的螺旋纤丝(PHF)组成,而PHF的主要成分是异常过度磷酸化的tau蛋白,因此,寻找tau蛋白过度磷酸化的蛋白激酶是研究AD病理发生机制的前提.神经细胞cdc2类激酶(Nclk)是一个重要的候选基因,体外研究表明,Nclk是由催化亚基Cdk5和调节亚基p25<′nck5a>组成,其中,p25<′Nck5a>决定了Nclk激酶活性的大小,它与神经细胞的分化和细胞骨架动力学有关,尤其是发现Nclk可以使tau蛋白过度磷酸化,产生PHF-tau蛋白,有可能参与NFTs的形成,因此,为了在活体内验证Nclk与AD病理发生之间的关系,建立相应的动物模型显得尤为重要.该项研究采用一种特殊形式的基因打靶方式-缺口修复式基因打靶,在不改变核苷酸序列,染色体位点和调控序列的基础上,增加p25<′Nck5a>基因的拷贝数, 使得动物脑中Nclk的激酶活性提高,探讨Nclk与tau蛋白过度磷酸化的关系,进而为阐明NFTs和AD的病因奠定基础.对目前发现的一些AD相关基因的结构和功能,以 及相应转基因小鼠模型的研究进行了详细综述,并对今后制备AD病转基因动物模型的研究提出了展望.