在先天免疫反应中，线粒体定位的MAVS和endosome/胞内体定位的Toll样受体3(Toll-like receptor3，TLR3)）对于机体清除病毒非常重要。虽然位于细胞表面的Toll样受体4(TLR4)对于细菌引起的NF-κB活化和炎症因子分泌非常关键，但是至今为止并没有发现有特定细胞器定位的蛋白可以直接调控TLR4信号通路。本文中，我们通过对280个E3泛素连接酶的筛选，鉴定出内质网定位的E3分子Hrd1。内质网/ER是分布最广的细胞器，它可以和细胞内各个细胞器的膜产生直接的相互作用。我们证实内质网定位Hrd1可以特异性的调控TLR4诱导的炎症反应，但不影响TNF-alphaTLR3TLR9等通路中IL-6的产生。我们发现内质网定位的Hrd1直接结合去泛素化酶Usp15，并对Usp15上第21位的赖氨酸残基进行K27型的泛素化修饰。与传统的内质网相关降解系统中Hrd1的底物不同，被泛素化的Usp15并没有被降解，而是失去了Usp15的去泛素化酶活性，不能对IκBα去泛素化，最后导致NF-κB的异常活化。更为重要的是，敲低Usp15可以回复Hrd1敲除的巨噬细胞内IL-6表达量下降的表型。在巨噬细胞中特异性的敲除Hrd1可以保护小鼠免于LPS或者盲肠穿刺诱导的败血症休克。我们的工作首次报道了内质网定位的Hrd1特异性的协同细胞膜定位TLR4，发挥调控炎症反应的新机制。此外，前人的工作发现Hrd1或者Usp15调控异常与风湿性关节炎、帕金森氏症、癌症等多种重大疾病有直接的关系。我们的工作提示内质网定位的Hrd1不依赖于内质网相关降解系统，而是对Usp15进行泛素化后修饰，使其丧失去泛素化酶活。这不仅揭示Usp15翻译后修饰的新型调控机制，而且可能为相关疾病的治疗提供新的靶点。