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背景与目的:应用混合药物关节周围注射(multimodal cocktail periarticular injection,MCPI)镇痛已经成为人工髋、膝关节置换术围手术期多模式镇痛方案的标准镇痛方法。但目前对其在全膝关节置换术后(total knee arthroplasty,TKA)多模式镇痛方案中的作用仍然存疑。广泛的文献检索发现当前标准化混合药物方案缺乏,亟需高质量前瞻性随机对照双盲研究来验证加入混合药物中药物的有效性与安全性,混合药物也亟需简化。我们设计:①前瞻性多中心随机双盲对照研究混合药物关节周围注射镇痛在TKA术后多模式镇痛方案中的价值。②前瞻性随机自身对照双盲研究激素加入混合药物的局部有效性与安全性;③大鼠实验研究氟比洛芬酯微球局部注射镇痛在股骨干闭合骨折全身炎症模型大鼠中的有效性与安全性。方法:①采用多中心随机对照双盲研究,纳入2014年7月至2015年6月北京协和医院骨科和北京积水潭医院骨科收治的初次单侧TKA患者101例。随机分为两组:混合药物组50例,术中于膝关节周围浸润注射混合镇痛注射液100 ml(罗哌卡因200 mg+芬太尼1 μg+1:1000肾上腺素0.25 ml+生理盐水);空白对照组51例。术后48 h内均统一配置静脉自控镇痛泵(patient controlled analgesia,PCA)。比较术后两组的疼痛视觉模拟评分(visual analogue scale,VAS)、开启静脉自控镇痛泵的时间、麻醉药总量、膝关节活动度、上消化道等不良事件及术后并发症情况。②纳入2017年12月至2018年6月北京协和医院骨科同一术者主刀的初次一期双侧TKA患者共60例,以自身为对照;随机分为两组,30例患者左侧肢体混合药物中加入倍他米松,右侧不加;其余30例患者左右侧反之;术者、患者及数据收集者均对分组不知情。记录并比较两组术前及术后各时间点的VAS评分,膝关节活动度(range of motion,ROM),腿围及皮温,患者自我评估更好一侧,术后肢体疲斑、术后伤口感染、神经损伤、伤口愈合及深静脉血栓形成等情况。③A组:9只非骨折SD大鼠静脉注射等量生理盐水作为空白对照;制备45只SD大鼠股骨干闭合骨折全身炎症模型,分为5个A组,每组9只;B组:不同时间点骨折部位肌肉注射等量生理盐水作为对照;C组:不同时间点尾静脉注射氟比洛芬酯脂微球(4.5 mg/kg);D组:不同时间点骨折部位肌肉注射氟比洛芬酯脂微球(2.25 mg/kg);E组:不同时间点骨折部位肌肉注射氟比洛芬酯脂微球(4.5 mg/kg);F组:不同时间点骨折部位肌肉注射氟比洛芬酯脂微球(9 mg/kg)。通过不同时间点病理切片HE染色了解注射部位局部肌肉坏死状况,以评价安全性;通过行为学观察了解氟比洛芬酯脂微球局部注射能否降低大鼠的疼痛评分(Pain intensity score PIS);通过ELISA法测大鼠动脉血CRP、IL-6、COX-1、COX-2及TNF-a,研究其有效性。结果:①混合药物组的静脉自控镇痛泵的开启时间为术后4～10 h,空白对照组为术后2～5 h,两组差异有统计学意义(t=-0.452,P=0.000)。混合药物组术后12 h、24 h和总的静脉自控镇痛泵麻醉药剂量分别为(6.0±3.6)ml,(21.2±9.2)ml,(38.5±7.8)ml,均少于空白对照组的(18.4±9.7)ml、(35.3±11.4)mml、(55.5±12.4)ml,两组差异有统计学意义(t=-1.416、-6.012、-2.560,P=0.001、0.017、0.000)。混合药物组在麻醉恢复室时VAS评分为(2.4±1.9)分,小于空白对照组的(3.1±2.1)分,差异有统计学意义(t=-2.760,P=0.007)。两组术前一般资料、手术时间、术中出血量、术后引流量、异体输血率、术后其余时间点VAS评分、膝关节主动被动活动范围、直腿抬高时间、出院时间的差异均无统计学意义(P>0.05)。②一期双膝患者两组的术后48 h运动VAS评分,术后24 h及术后48 h大腿皮温有统计学差异,但并无临床意义;其余术后各时间点静息/活动状况下VAS评分,皮温,肢体肿胀,膝关节HSS评分及患者自我评估更好相比无统计学差异。③大鼠动物实验:注射部位不同时间点(1,2,4天)病理切片未显示3个不同剂量氟比洛芬酯脂微球局部注射增加局部肌肉坏死风险;大鼠行为学观察显示氟比洛芬酯脂微球局部注射能够降低大鼠PIS评分。局部注射氟比洛芬酯脂微球相比对照组能明显降低闭合股骨干骨折炎症模型大鼠的显示CRP、IL-6和COX-1。结论:应用MCPI镇痛可延后TKA术后静脉自控镇痛泵开启时间、节省阿片类药物使用量、更好的缓解术后早期疼痛,且无明显并发症出现;激素加入混合药物注射镇痛的局部有效性在本一期双侧TKA研究中并未得到证实;氟比洛芬酯脂微球局部注射明显降低了股骨干闭合骨折全身炎症模型大鼠的炎症反应(CRP、IL-6和COX-1)和PIS,同时没有增加肌肉坏死的风险。