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前列腺癌(PCa)是长期危害老年男性身体健康的一类恶性肿瘤疾病。西方世界国家经济发达,前列腺癌患病率持续走高,以美国为例,预计2015年新发病率高达26%,致死率9%,分别为新发病第一位和致死率第二位的肿瘤疾病。近些年来,我国男性罹患前列腺癌的几率越来越高,发病趋向逐年上升,接近西方国家。前列腺癌属于激素敏感型实体瘤,早年多采用手术去势或者化学去势疗法治疗。该治疗的优势在于从根源上阻断大部分雄激素的合成与分泌,几乎完全终止雄激素受体信号通路的应答,因而多年来成为治疗前列腺癌的首选。但是,该疗法效果维持时间较短,通常在平均18-24个月后疾病会发生恶化,进展为恶性程度更高的去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。AR信号通路在正常前列腺细胞的生长、增殖以及异常致癌等生理病理过程中发挥主要调控功能。雄激素与AR识别、结合后,启动靶基因转录,激活下游多种细胞信号通路,引起肿瘤细胞增殖。近年来的研究显示,AR信号通路在早期前列腺癌进展为CRPC的过程中扮演着重要角色,因此靶向AR相关信号途径研发新的CRPC抗癌药物具有重要意义。本研究中,我们针对AR信号通路,利用Luciferase筛选体系从实验室的小分子化合物库中筛选得到一个小分子化合物HG122。HG-122显著抑制AR信号通路的转录活性,体外实验证实其对表达内源性AR的CRPC细胞株的生长和转移存在良好抑制效果,且抑制效果显著强于其对不表达内源性AR的前列腺癌细胞株的作用。体内通过裸鼠皮下肿瘤模型和裸鼠去势抵抗性前列腺癌原位模型等实验,进一步验证HG122抑制CRPC的作用。同时,机理研究发现HG122下调AR转录信号通路下游靶基因的表达,并促进AR蛋白的泛素化降解,但不影响AR本身的基因表达,提示HG122可以通过促进AR蛋白降解阻断AR信号通路,从而抑制CRPC的发展。本研究比较系统地阐述了新型小分子化合物HG122抗CRPC的功能与机理,为后续HG122针对CRPC的新药研发奠定基础。