青蒿素最早被发现并应用于治疗恶性疟疾，具有高效、低毒的优点。近年来，青蒿素及其衍生物的免疫抑制作用也得到了越来越多的证实与重视。新型水溶性青蒿素衍生物SM934是本课题组筛选出的治疗系统性红斑狼疮的新药候选化合物，对狼疮肾炎有良好的疗效。SM934在其他类型肾病模型上的药效还未知，因此研究其对于其他经典肾病模型的治疗作用及机制，对于SM934临床适应症的拓宽及应用有着积极作用。本课题利用大鼠被动型海曼肾炎模型考察了SM934对膜性肾病的治疗作用及相关作用机理。　　膜性肾病是以肾小球基底膜与肾小球上皮细胞空间内免疫复合物沉积、基底膜弥漫增厚为特征的一种慢性肾病综合征，也是肾病综合征中发病率最高的疾病之一。大鼠被动型海曼肾炎模型是最常用的膜性肾病动物模型。为模拟人类膜性肾病，人们将含有抗大鼠肾皮质Fx1A抗体的异种动物血清注射入大鼠体内，引起肾脏内抗原抗体结合以及免疫复合物的沉积，从而引发肾脏损伤造成病理性蛋白尿、低蛋白血症并最终引起肾脏纤维化。此模型的发病机理、过程及表现与人类膜性肾病非常相近。　　本课题成功建立了稳定的兔抗血清诱导的SD大鼠的被动型海曼肾炎模型，并在发病初期即给予SM934治疗，时长28天;在治疗过程中收集大鼠的血样、尿样进行各项生化指标的检测;在实验终点取肾脏进行组织病理学、免疫复合物沉积、纤维化相关指标及通路的检测。实验结果表明，SM934治疗性给药可以显著缓解被动型海曼肾炎的严重程度并对其后期的肾脏纤维化也有良好的抑制作用。SM934治疗给药可以降低大鼠的病理性蛋白尿水平以及血液中的抗兔抗体水平，提高血清白蛋白水平;减轻肾脏中免疫复合物的沉积;维持肾脏足细胞重要结构功能蛋白（Podocin、Nephrin）的表达，对足细胞起到保护作用。另外，在实验终点可以观察并检测到较严重的肾脏纤维化，而肾体比(Kw/Bw)、羟脯氨酸测定结果均显示SM934治疗给药可以显著缓解这一现象。针对致纤维化的重要信号通路TGF-β1/Smad的研究结果显示，SM934可以降低肾组织中TGF-β1的表达以及Smad2和Smad3的磷酸化，同时上调Smad7的表达。　　为了进一步研究SM934抑制肾脏纤维化的作用机理，我们建立了肾小管上皮细胞向肌成纤维细胞转分化(TEMT)的体外模型。肌成纤维细胞是导致肾脏纤维化的最主要的细胞，而TEMT则是其最重要的来源。补体蛋白C3a作用于人肾小管上皮细胞HK-2，会导致大量肌成纤维细胞表面标记α-SMA的表达;同时HK-2自身上皮细胞标记E-cadherin表达下降，且细胞分泌Ⅰ型胶原的能力上升。SM934预防给药可以有效抑制上述TEMT现象的发生。　　综上所述，SM934作为一个治疗系统性红斑狼疮的新药候选化合物，对狼疮肾炎之外的肾病动物模型——大鼠被动型海曼肾炎有着良好的疗效，研究发现，SM934可以通过降低免疫复合物的沉积、保护足细胞来降低蛋白尿水平;并通过抑制TGF-β1/Smad通路以及TEMT过程来缓解肾脏纤维化的发生。