【摘 要】
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2型糖尿病(Type2DiabetesMellitus,T2D)是世界性公共卫生问题,其发病机制非常复杂,是多个基因和环境危险因素相互作用的结果。近来遗传学研究发现(s)ANK1基因是2型糖尿病易感
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2型糖尿病(Type2DiabetesMellitus,T2D)是世界性公共卫生问题,其发病机制非常复杂,是多个基因和环境危险因素相互作用的结果。近来遗传学研究发现(s)ANK1基因是2型糖尿病易感基因,但目前报道的易感位点不一,机制不明,且缺乏中国人群报道。本文目的是在中国人群中探讨(s)ANK1基因与2型糖尿病的相关性及其可能机制。第一部分:(s)ANK1基因与2型糖尿病相关性研究本部分采用病例对照研究方法,在研究人群Cohort A(441 T2D vs.441 controls)中对8个入选的SNP(Tag SNP或己经有报道的SNP)进行基因分型,得到3个阳性位点(p<0.01);并在另一研究人群Cohort B(733 T2D vs.733 controls)中进行验证,证实在中国人群中(s)ANK1基因多态位点rs508419(首次发现)、rs515071和rs516946与T2D易感性相关。连锁不平衡分析显示,rs508419、rs515071和rs516946呈现连锁不平衡,并集中分布于sANK1(small ankyrin 1)上。鉴于其中的rs508419位于sANK1的启动子区,提示(s)ANK1基因与T2D的关联,可能通过其较小的转录本sANK1发挥作用,而并非研究较多的长转录ANK1,为进一步机制研究提供了方向。第二部分:(s)ANK1基因增加2型糖尿病风险的机制研究本部分进一步从rs508419是否影响sANK1转录、表达及sANK1水平是否与T2D有关联、如何关联等几个方面来探索(s)ANK1基因增加T2D风险的机制。采用双荧光素酶报告基因检测系统以及qPCR和Western Blot技术,发现在Hela、C2C12细胞中,含rs508419-C等位基因的启动子活性相对增高1-2倍;基因型为rs508419-CC的人体骨骼肌组织样本中的sANK1 mRNA和蛋白表达水平高于基因型为CT或TT的样本。此外,db/db小鼠骨骼肌、脂肪组织中sANK1的表达低于db/m小鼠,提示T2D的发生发展与sANK1水平相关。可见,rs508419-C变异增加sANK1的转录及表达,进而参与2型糖尿病的发生发展。综上,sANK1是中国人群2型糖尿病的易感基因,rs508419-C及连锁不平衡的SNP显著增加2型糖尿病的发病风险,其机制可能与增加sANK1的转录和表达,进而介导外周糖代谢异常有关。
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