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脊椎动物IFN反应是天然免疫的重要组成部分，代表着宿主抵抗病毒等病原体的第一道防线。在病毒感染时，宿主细胞的病原识别受体检测病毒RNA和DNA，触发多条信号转导途径，最终启动IFN的表达。新合成的IFN通过诱导下游众多ISGs的表达，使细胞建立起抗病毒状态。同时，宿主的抗病毒免疫反应必须得到严格地控制，以免过量的IFN反应造成自身免疫疾病。在过去十年，研究人员从多种鱼类中克隆鉴定了大量抗病毒IFN反应相关的基因，极大地推动了鱼类先天性免疫相关研究的发展。在实验室前期工作基础上，本文对鱼类IFN反应的诱导途径和调节机制进行了初步探讨，主要结果如下:
鱼类存在着保守的RLR介导IFN反应的信号通路。通过对该信号通路中发挥重要作用的信号分子MITA、TBK1和IRF3的功能定位和相互作用分析，证明鱼类RIG-Ⅰ样受体家族的两个成员RIG-Ⅰ和MDA5通过激活MITA-TBK1-IRF3途径启动IFN基因的表达、抑制病毒复制。相似的实验同时揭示另外一个RIG-Ⅰ样受体LGP2在该信号通路中起负调控作用。目前，斑马鱼基因组中共发现四种病毒诱导表达的IFN基因，可分为groupⅠIFN(包括IFN1和IFN4)和groupⅡIFN（包括IFN2和IFN3）。进一步的表达调控分析发现:虽然过量表达RIG-Ⅰ和MDA5都能通过MITA-TBK1途径介导斑马鱼IFN1和IFN3的表达，但是最后激活的转录因子不同。IFN1主要由IRF3介导表达，而IFN3主要由IRF7介导。由于鱼类IFN与哺乳类IFNα/β不存在直向同源的进化关系，因此该结果表明鱼类和哺乳类IFN家族可能因为趋同进化独立形成了相似的表达调控机制调控不同IFN基因表达。
鱼类IRF3能诱导鱼类干扰素以及干扰素诱导基因(ISGs)表达，证明IRF3调控干扰素反应是脊椎动物的一个古老机制;然而，与哺乳类IRF3的表达不受病毒和干扰素的诱导不同，鱼类干扰素能诱导IRF3上调表达;分析不同脊椎动物IRF3基因的启动子，发现IRF3受干扰素诱导表达的特性仅在包括鱼类和两栖类的动物中存在。重要的是，鱼类干扰素可以通过磷酸化激活IRF3启动干扰素反应的产生。因此，鱼类IRF3在激活干扰素表达的时候就形成了正反馈调节作用。这些结果证明了脊椎动物干扰素反应的调控机制在进化中不断发展和完善。
鲫Gig1在受到病毒等IFN刺激剂诱导后通过经典的RLR介导途径大量表达，并且这种诱导作用依赖于IFN-STAT1通路，这证明了Gig1是一个典型的ISG基因。进一步的启动子分析发现Gig1基因拥有一个功能性的ISRE位点。功能分析实验发现瞬时和稳定转染Gig1均能够提高宿主抑制GCRV感染的能力。非常有趣的是，在进行Gig1进化分析的时候，我们发现其同源基因只存在于鱼类中，并且形成一个新的基因家族。在斑马鱼中，Gig1家族的8个成员在氨基酸水平上相似性比较低，但是他们的N端150个氨基酸具有一定同源性和保守性。随后的表达分析发现这些成员在ZFL细胞和肾脏、肝脏等组织中呈现不同的表达特征，这暗示着其功能发生了分化。
本文取得的研究成果初步阐明了鱼类IFN反应的诱导途径和调控机制，有利于对脊椎动物天然免疫进化历史的理解，为鱼类抗病药物的研制和抗病育种技术的建立提供了新的思路和数据支撑。