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目的:类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种常见的自身免疫性疾病,以滑膜的炎症为基础,呈慢性、进行性、侵蚀性关节破坏,最终导致关节畸形和功能丧失。RA病因未明,目前多认为是遗传、感染、环境和激素四大因素交互作用的结果,文献报道遗传因素可以解释的易感性占50-60%。近年来,更多的观点认为单个核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)是人类基因组中最为复杂的变异,与RA相关的易感基因SNP的筛查成为类风湿病学的研究热点。蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型22(protein tyrosine phosphatase nonreceptor 22,PTPN22)编码淋巴特异性蛋白酪氨酸磷酸酶(lymphoid-specific protein tyrosine phosphatase,LYP),对T细胞活化过程起着重要的负性调节作用,近年来陆续有研究报道其SNPs与某些自身免疫性疾病(1型糖尿病、系统性红斑狼疮、韦格纳肉芽肿、Graves’病、银屑病、多发性硬化症及原发性胆汁性肝硬化等)的发病存在密切相关性,但是由于地域和种族分布差异显著以及疾病本身的复杂性,有关的研究结论并不一致,且主要集中在PTPN22基因1858C>T (rs2476601)。本研究的目的在于探讨PTPN22启动子区域-1123G>C的单核甘酸多态性与中国河北汉族人群RA易感性的关系,并分析该SNPs与抗突变型瓜氨酸波形蛋白(mutated citrullinated vimentin,MCV)抗体及其它临床指标的相关性,为RA的早期诊断、治疗和预防提供科学依据。方法:采用病例-对照研究方法,RA病例组为118名无血缘关系河北籍汉族RA患者,其诊断符合美国风湿病学会1987年修订的RA诊断标准和2009年ACR/EULAR联合颁布的新的RA诊断标准。对照组为104名河北籍无任何血缘关系的汉族同期健康体检者。两组均排除其它自身免疫性疾病。用PCR-RFLP方法,结合DNA测序技术,检测PTPN22启动子区域-1123G>C位点多态基因型及等位基因频率分布情况并进行相关分析。结果:1 PTPN22-1123G>C基因型总体分布在研究人群中检测到PTPN22-1123位点存在GG、GC及CC三种基因型。三种基因型的频数分布在对照组中分别为GG54.8%、GC36.5%、CC8.7%,在病例组中分别为GG38.1%、GC50.0%、CC11.9%;两种等位基因的频数分布在对照组中分别为G 73.1%、C26.9%,在病例组中分别为G63.1%、C36.9%。在对照组及RA病例组,PTPN22-1123位点的基因型分布经检验均符合Hardy-Weinberg平衡(P>0.05),具有群体代表性。基因型分布和等位基因频率与广东、上海无显著性差异(P>0.05),与日本有显著性差异(P<0.05)。2各基因型分布在RA病例组与对照组相比有显著性差异(X2=6.187,P=0.045),与野生型GG相比,杂合子GC型可能增加发病风险(P=0.018 ,OR=1.967,95%CI为1.118-3.459),纯合子CC型不增加发病风险(P=0.146,OR=1.970,95%CI为0.782-4.965)。等位基因频率在两组间存在显著性差异,C等位基因可能增加发病风险(P=0.025 ,OR=1.585,95%CI为1.057-2.376)。3将病例组按PTPN22基因型分成三组,用卡方检验分析各组性别差异、方差分析检验发病年龄差异,均没有发现各组间存在明显统计学差异(P>0.05)。4将病例组按血清RF(+/-)分为2组,用卡方检验分别检验两组基因型分布与对照组差异,结果发现RF(+)组存在明显统计学差异(P<0.05)。5将病例组按PTPN22基因型分成三组,应用方差分析检验各组抗MCV抗体水平差异,发现三组两两之间均存在明显统计学差异(P<0.05)。6将病例组按PTPN22基因型分成三组,应用方差分析比较各组DAS28评分情况,结果没有发现三组间的DAS评分存在差别(P>0.05)。7将病例组按患者X线骨质损伤表现分成2组,用卡方检验分别检验各组基因型分布与对照组差异,结果发现X线骨质损伤阳性组基因型分布存在明显差异(P<0.05)。8将病例组按DAS28评分、X线分期、病程长短进行分组,比较各组血清抗MCV抗体水平,结果发现不同X线分期的抗MCV抗体水平有显著性差异。结论:1河北汉族人群PTPN22-1123G>C单核苷酸多态性在RA人群和健康人群中的分布有显著性差异,表明该位点多态性可能是河北汉族人群RA的易感因素。杂合子GC基因型携带者RA发病的危险度比野生型GC携带者提高了1.967倍。纯合子CC型不能增加携带者的发病风险。这符合杂合子优势学说。2 PTPN22-1123G>C单核苷酸多态性与RF因子的产生有相关性,这可能从某种机制上增加了RA患者的易感性。3 PTPN22-1123G>C单核苷酸多态性与RA患者X线表现的骨质破坏情况有关,G>C的变异可能推进了RA患者关节损伤的进展。4抗MCV可以作为RA早期诊断的血清学指标之一。抗MCV水平可以预示骨质损伤的结局。PTPN22-1123G>C单核苷酸多态性与RA患者血清抗MCV水平有显著相关性。5本课题的研究为RA的早期诊断和干预治疗提供了新的思路,将PTPN22-1123G>CSNP与抗MCV联合检测,可能对RA及早发现,及时干预治疗有重大意义。