论文部分内容阅读
第一部分趋化因子CXC家族基因多态性与高危人群HCV感染自限清除关联 丙型肝炎目前在全球范围内已成为一个重大的公共卫生问题，据世界卫生组织统计，丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)抗体阳性率约为1％-3％。HCV通常发病隐匿，75％-80％的感染者会发生慢性化，每年全世界约有35万人会因丙型肝炎而继发肝硬化、肝癌等肝脏疾病发生死亡。而宿主在感染HCV后机体会发生一系列的免疫反应，因而宿主因素有着举足轻重的作用。趋化因子CXC家族基因较多与免疫系统疾病相关，其遗传多态性可能与HCV的感染自限清除有着密切的关联。 [目的]探讨CXCR2，CXCR6，CXCL9，XCL10以及CXCL12基因多态性与高危人群HCV感染自限清除的关系，为疾病的控制以及临床防治提供依据。 [方法]选取感染HCV的吸毒人群、血液透析人群及既往有偿献血人群作为研究对象。采用病例对照研究，其中自限清除组599例，持续感染组1001例。利用Taqman-MGB探针技术对CXCR2 rs1126579，CXCR6 rs2234358，CXCL9rs3733236，rs10336，CXCL12 rs1801157和CXCL10 rs3921，rs8878七个单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)位点进行基因分型，并分析其与HCV感染转归的关系。 [结果]在吸毒人群、血液透析人群以及既往有偿献血这三类HCV感染的高危人群中，携带CXCR6 rs2234358-T等位基因的感染者更易发生自限清除(显性模型:调整比值比(oddsratio，OR)=1.61，95％置信区间(confidence interval，CI)=1.30-2.00，P＜0.001;相加模型:调整OR=1.43，95％CI=1.20-1.70，P＜0.001）。而携带CXCR2 rs1126579-C等位基因的HCV感染者则更容易发生慢性化，进一步发展为持续感染（显性模型:调整OR=0.78，95％CI=0.63-0.97，P=0.023;相加模型:调整OR=0.85，95％CI=0.72-0.99，P=0.036）。通过Cochran-Armitages趋势性检验对rs2234358-T和rs1126579-T保护等位基因进行联合作用分析，结果发现，与不携带有利的等位基因相比，若携带更多的等位基因，则更容易发生自限清除。携带3-4种有利等位基因的个体联合效应的保护作用也更加明显，关联强度越大(OR=2.64，95％CI=1.62-4.29)，趋势性检验P＜0.01。通过多因素logistic回归分析，结果显示受试者谷草转氨酶(glutamic oxalacetic transaminease，AST)水平、年龄、rs2234358和rs1126579是预测HCV发生慢性化的独立影响因素，受试者工作特征曲线(receiver-operating characteristic curve，ROC)下面积为0.7392。 [结论]CXCR6 rs2234358 TT和CXCR2 rs1126579 TT是HCV感染后自限清除的宿主保护基因型，rs2234358，rs1126579，AST和年龄为预测HCV感染发生慢性化的独立影响因素，但仍需开展功能性机制研究验证。 第二部分趋化因子CXC家族基因多态性与慢性丙型肝炎治疗效果的关联 由HCV感染所引起的丙型肝炎是一种以肝脏损伤为主的全球性传染性疾病，而中国是丙型肝炎的中度流行区。由于HCV的高度变异，且缺乏有效的疫苗，因此对于发展中国家来说，丙型肝炎的治疗目前仍是一个难题。在我国，聚乙二醇干扰素(pegylated interferon，PEG-INF)联合利巴韦林(ribavirin，RBV)治疗仍然是慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C，CHC)患者首选的抗病毒治疗方案，但其有效率仅为45％-70％。趋化因子与干扰素治疗疗效的关联研究一直以来备受关注，CXC家族基因多态性可能与HCV的治疗疗效相关，建立HCV治疗预测模型有助于为临床治疗提供相关依据。 [目的]探讨CXCR2，CXCR6，CXCL9，CXCL10以及CXCL12基因多态性与中国汉族人群CHC患者干扰素治疗应答的关系，并建立疗效预测模型。 [方法]本次研究共纳入282例使用干扰素治疗并按要求完成随访的慢性丙型肝炎患者，收集基线以及治疗第4、12、24、48周以及治疗结束后24周的HCV病毒载量和相关临床检测指标。利用Taqman-MGB探针技术对CXCR2rs1126579,CXCR6 rs2234358,CXCL9 rs3733236,rs10336,CXCL12 rs1801157和CXCL10 rs3921，rs8878七个SNPs位点进行基因分型，并分析其与CHC治疗疗效的关联。 [结果]在282例纳入研究的CHC患者中，180例患者达到了持续病毒学应答(sustained virological response，SVR)，SVR率为63.80％。SVR率在CXCR2rs1126579野生型、杂合突变型以及纯合突变型的患者中分别为72.36％、63.20％以及35.29％，携带CXCR2 rs1126579-C等位基因的患者更不易于获得SVR（显性模型:OR=0.57，95％CI=0.32-0.99;隐性模型:OR=0.24，95％CI=0.10-0.56;相加模型:OR=0.52，95％CI=0.35-0.79）。SVR率在CXCR6 rs2234358野生型、杂合突变型以及纯合突变型的患者中分别为50.93％、69.60％以及77.56％，携带CXCR6 rs2234358-T等位基因的患者更易达到SVR（显性模型:OR=2.20,95％CI=1.25-3.86;相加模型:OR=1.77，95％CI=1.17-2.68）。对rs2234358-T和rs1126579-T保护等位基因进行联合作用分析，结果表明，携带更多的保护等位基因，则更容易达到SVR，趋势性检验P＜0.001。多因素logistic回归分析结果显示仅甲胎蛋白和rs2234358是预测治疗患者获得SVR的独立影响因素，ROC曲线下面积为0.6609。随着治疗的进程，HCV RNA阴转率不断提高，治疗结束后有所回落。携带CXCR6 rs2234358突变型GT和TT的患者以及携带CXCR2 rs1126579野生型TT的患者在各个时间点的HCV RNA阴转率均高于另一组。 [结论]CXCR6 rs2234358 TT和CXCR2 rs1126579 TT是CHC患者干扰素治疗疗效的宿主保护基因型，rs2234358以及甲胎蛋白是预测SVR的独立影响因素，但仍需开展功能性机制研究来验证。