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阿尔兹海默症(Alzheimers disease，AD)是当前发病率最高的神经退行性疾病，其致病机理复杂，多种遗传及环境因素都扮演着重要角色。其中由β-淀粉样蛋白及过磷酸化的微管结合蛋白Tau所分别组成的蛋白聚集物沉淀是已知的两种主要致病机制。在β-淀粉样蛋白致病假说中，β-淀粉样蛋白前体经β-分泌酶(BACE)和γ-分泌酶顺序剪切产生β-淀粉样蛋白，直接生产β-淀粉样蛋白的γ-分泌酶发挥了重要作用。目前对此顺序剪切的调控机制还比较模糊，亟需寻找对分泌酶及其活性的调控因子。本文的研究发现:多功能蛋白β-arrestin1可以通过其与γ-分泌酶组分APH-1的相互作用促进NCT/APH-1前复合体的组装，从而促进γ-分泌酶全酶复合体的形成。β-arrestin1缺失或利用APH-1对应羧基-末端短肽抑制β-arrestin1/APH-1相互作用，都能有效降低β-淀粉样蛋白产生，同时对γ-分泌酶的另一底物Notch的剪切并未产生显著影响。在AD模型小鼠(APP/PS1小鼠)中敲除β-arrestin1后，β-淀粉样蛋白及其聚集物沉淀显著减少，APP/PS1小鼠的学习认知记忆得到显著改善。在散发型阿尔兹海默症病人及AD模型小鼠脑中，β-arrestin1表达量上调且与其病程进度及脑内β-淀粉样蛋白聚集物沉淀成正相关。综上所述，本研究揭示了调控阿尔兹海默症发病进程及γ-分泌酶组装的新机制，表明了对γ-分泌酶的β-淀粉样蛋白前体剪切活性的特异调控可以通过调节γ-分泌酶组装而得以实现，预示了β-arrestin1及其与APH-1的相互作用成为治疗阿尔兹海默症的新靶点的可能性。